Terapia combinada de belimumab y rituximab para el tratamiento de la esclerosis sistémica cutánea difusa

Criterios de inclusión:

1. Edad mayor o igual a dieciocho años y menor o igual a 80.
2. Clasificación de la esclerosis sistémica (SSc), tal como se define utilizando la clasificación de SSc del American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism de 2013.
3. Diagnóstico de dcSSc, según lo definido por LeRoy y Medsger.
4. Duración de la enfermedad menor o igual a 3 años según lo definido por la fecha de inicio del primer síntoma no de Raynaud.
5. Una puntuación de la piel de Rodnan modificada (mRSS) de > 14

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para dar consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales.
2. Duración de la enfermedad de más de 3 años.
3. Pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo o "superposición", a menos que las características dominantes de la enfermedad sean la esclerosis sistémica difusa.
4. Esclerodermia limitada.
5. Enfermedad similar a la esclerosis sistémica asociada con agentes ambientales o ingeridos, como aceite de colza tóxico, cloruro de vinilo o bleomicina.
6. El uso de otros agentes antifibróticos, incluidos colchicina, D-penicilamina o inhibidores de la tirosina quinasa (nilotinib, imatinib, dasatinib) en el mes anterior a la inscripción.
7. Uso en el mes previo de corticoides a dosis superiores al equivalente de prednisona 10 mg diarios. El uso de corticosteroides en < 10 mg de prednisona puede continuar durante el curso del estudio.
8. Condición médica grave concurrente que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apropiado para este estudio, como CHF incontrolable, arritmia, hipertensión pulmonar o sistémica grave, afectación GI grave, insuficiencia hepática, creatinina sérica superior a 2,0, infección activa, diabetes grave , enfermedad cardiovascular aterosclerótica inestable, malignidad, VIH o enfermedad vascular periférica grave.
9. Una prueba de embarazo positiva al ingresar a este estudio. Se requerirá que los hombres y mujeres con potencial reproductivo usen métodos anticonceptivos efectivos durante el curso del estudio, como (1) esterilización quirúrgica (como ligadura de trompas o histerectomía), (2) métodos de doble barrera (como condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio)(3) un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) (4) anillo vaginal estrogénico (5) parches anticonceptivos percutáneos, o (6) implantes de levonorgestrel o etonogestrel. Los anticonceptivos hormonales aprobados (como las píldoras anticonceptivas, los parches, los implantes o las inyecciones) pueden interactuar con el MMF y reducir su eficacia, por lo que las mujeres que reciben MMF y usan anticonceptivos orales para el control de la natalidad deben emplear un método adicional (p. método de barrera). Las medidas anticonceptivas como el Plan B (TM), vendido para uso de emergencia después de tener relaciones sexuales sin protección, no son métodos aceptables para uso rutinario.
10. Mujeres que no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio
11. Amamantamiento.
12. Participación en otro estudio de investigación clínica que involucre la evaluación de otro fármaco en investigación dentro de los noventa días posteriores a la entrada en este estudio.
13. La presencia de enfermedad pulmonar grave definida por una capacidad de difusión de menos del 30 % de la predicha o que requiere oxígeno suplementario y capacidad vital forzada (FVC) de menos del 45 % de la predicha.
14. Hipogammaglobulinemia de grado 3
15. Tiene una deficiencia significativa de IgG (nivel de IgG < 400 mg/dL)
16. Tiene una deficiencia de IgA (nivel de IgA < 10 mg/dL)
17. Tener una prueba de VIH históricamente positiva o una prueba de detección de VIH positiva
18. neutrófilos

19. Estado de hepatitis:

    1. Evidencia serológica de infección actual o pasada por hepatitis B (HB) basada en los resultados de las pruebas de HBsAg y HBcAb de la siguiente manera:

1. Se excluyen los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb b) Prueba positiva para anticuerpos contra la hepatitis C 20. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana u otra infección activa conocida o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la selección, o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la selección 21. Historial de infecciones:

1. Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas)
2. Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días del Día 0.

3. Uso de antibióticos parenterales (IV o IM) (antibacterianos, antivirales, antifúngicos o agentes antiparasitarios) dentro de los 60 días del día 0 22. Terapia de supresión para una infección crónica (como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, herpes zoster y micobacterias atípicas) 23. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. 24 Uso previo de Belimumab, Rituximab u otras terapias de reducción de células B alguna vez 25. El uso de otros productos biológicos, incluidos los inhibidores de TNF, abatacept o tocilizumab dentro del período de lavado a continuación para cada medicamento en particular:

   Tocilizumab: 1 mes para pacientes con 2 mg/kg o 4 mg/kg. 2 meses para pacientes con 8 mg/kg.

   Ciclofosfamida (oral o IV) - 3 meses. Abatacept - 2,5 meses. Inhibidores de TNF: Etanercept - 1 mes, Infliximab - 2 meses, Adalimumab - 2,5 meses. Cualquier agente biológico en investigación (p. ej., abetimus sódico, anticuerpo anti CD40L, BG9588/IDEC 131) - 365 días antes de belimumab.

   Cualquier agente en investigación no biológico: 30 días antes de belimumab.

   26. Tener evidencia de riesgo grave de suicidio, incluido cualquier antecedente de comportamiento suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida en los últimos 2 meses o que, a juicio del investigador, represente un riesgo significativo de suicidio.

   27. Abuso o dependencia actual de drogas o alcohol, o antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol dentro de los 364 días anteriores al Día 0.

   28. Historia de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales 29. Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la línea de base 30. Tener antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino tratado localmente y sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años 31 . Tener antecedentes de una inmunodeficiencia primaria 32. Tener cualquier otro valor de laboratorio anormal clínicamente significativo a juicio del investigador 33. Tener cualquier enfermedad médica o psiquiátrica significativa intercurrente que el investigador considere que haría que el candidato no sea apto para el estudio 34. No hablantes de inglés