Terapia combinada de belimumabe e rituximabe para o tratamento da esclerose sistêmica cutânea difusa

Critério de inclusão:

1. Idade maior ou igual a dezoito anos e menor ou igual a 80.
2. Classificação de esclerose sistêmica (ES), conforme definido usando a classificação de ES de 2013 do American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism.
3. Diagnóstico de dcSSc, conforme definido por LeRoy e Medsger.
4. Duração da doença menor ou igual a 3 anos, definida pela data de início do primeiro sintoma não-Raynaud.
5. Um Rodnan Skin Score modificado (mRSS) de > 14

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de prestar consentimento informado de acordo com as diretrizes institucionais.
2. Duração da doença superior a 3 anos.
3. Pacientes com doença mista do tecido conjuntivo ou "sobreposição", a menos que as características dominantes da doença sejam esclerose sistêmica difusa.
4. Esclerodermia limitada.
5. Doença semelhante à esclerose sistêmica associada a agentes ambientais ou ingeridos, como óleo de colza tóxico, cloreto de vinila ou bleomicina.
6. O uso de outros agentes antifibróticos, incluindo colchicina, D-penicilamina ou inibidores da tirosina quinase (nilotinibe, imatinibe, dasatinibe) no mês anterior à inscrição.
7. Uso no mês anterior de corticosteroides em doses superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona ao dia. O uso de corticosteroide em < 10 mg de prednisona pode continuar durante o curso do estudo.
8. Condição médica grave concomitante que, na opinião do investigador, torna o paciente inadequado para este estudo, como ICC incontrolável, arritmia, hipertensão pulmonar ou sistêmica grave, envolvimento gastrointestinal grave, insuficiência hepática, creatinina sérica superior a 2,0, infecção ativa, diabetes grave , doença cardiovascular aterosclerótica instável, malignidade, HIV ou doença vascular periférica grave.
9. Um teste de gravidez positivo no início deste estudo. Homens e mulheres com potencial reprodutivo deverão usar meios eficazes de contracepção ao longo do estudo, como (1) esterilização cirúrgica (como laqueadura ou histerectomia), (2) métodos de barreira dupla (como uma preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório)(3) dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) (4) anel vaginal estrogênico (5) adesivos contraceptivos percutâneos ou (6) implantes de levonorgestrel ou etonogestrel. Os contraceptivos hormonais aprovados (como pílulas anticoncepcionais, adesivos, implantes ou injeções) podem interagir e reduzir a eficácia do MMF, portanto, as mulheres que recebem MMF e usam contraceptivos orais para controle de natalidade devem empregar um método adicional (p. método de barreira). Medidas anticoncepcionais como o Plano B (TM), vendido para uso emergencial após sexo desprotegido, não são métodos aceitáveis ​​para uso rotineiro.
10. Mulheres que não desejam usar controle de natalidade eficaz durante o estudo
11. Amamentação.
12. Participação em outro estudo de pesquisa clínica envolvendo a avaliação de outro medicamento experimental dentro de noventa dias após a entrada neste estudo.
13. A presença de doença pulmonar grave definida por uma capacidade de difusão inferior a 30% do previsto ou que requer oxigênio suplementar e capacidade vital forçada (CVF) inferior a 45% do previsto.
14. Hipogamaglobulinemia grau 3
15. Ter uma deficiência significativa de IgG (nível de IgG < 400 mg/dL)
16. Ter uma deficiência de IgA (nível de IgA < 10 mg/dL)
17. Ter um teste de HIV historicamente positivo ou teste positivo na triagem para HIV
18. Neutrófilos

19. Estado da hepatite:

    1. Evidência sorológica de infecção atual ou passada por Hepatite B (HB) com base nos resultados dos testes para HBsAg e HBcAb como segue:

1. Estão excluídos os pacientes positivos para HBsAg ou HBcAb b) Teste positivo para anticorpo 20 da Hepatite C. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou outra conhecida ativa ou qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV dentro de 4 semanas após a triagem, ou antibióticos orais dentro de 2 semanas antes da triagem 21. Histórico de infecção:

1. Atualmente em qualquer terapia supressiva para uma infecção crônica (como tuberculose, pneumocistose, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas)
2. Hospitalização para tratamento de infecção dentro de 60 dias a partir do dia 0.

3. Uso de antibióticos parenterais (IV ou IM) (antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários) dentro de 60 dias do dia 0 22. Terapia supressiva para uma infecção crônica (como tuberculose, pneumocistose, citomegalovírus, herpes zoster e micobactérias atípicas) 23. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento 24. Uso anterior de belimumabe, rituximabe ou outras terapias de depleção de células B sempre 25. O uso de outros produtos biológicos, incluindo inibidores de TNF, abatacept ou tocilizumabe dentro do período de washout abaixo para cada medicamento em particular:

   Tocilizumabe - 1 mês para pacientes em 2mg/kg ou 4 mg/kg. 2 meses para pacientes em 8mg/kg.

   Ciclofosfamida (oral ou IV) - 3 meses. Abatacept - 2,5 meses. Inibidores do TNF: Etanercept - 1 mês, Infliximabe - 2 meses, Adalimumabe - 2,5 meses. Qualquer agente biológico experimental (por exemplo, abetimus sódico, anticorpo anti-CD40L, BG9588/IDEC 131) - 365 dias antes do belimumabe.

   Qualquer agente experimental não biológico - 30 dias antes do belimumabe.

   26. Ter evidência de sério risco de suicídio, incluindo qualquer história de comportamento suicida nos últimos 6 meses e/ou qualquer ideação suicida nos últimos 2 meses ou que, na opinião do investigador, representam um risco significativo de suicídio.

   27. Abuso ou dependência atual de drogas ou álcool, ou histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool nos 364 dias anteriores ao Dia 0.

   28. História de reação anafilática à administração parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas ou murinas ou anticorpos monoclonais 29. Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da linha de base 30. Tem história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo uterino tratado localmente e sem evidência de doença metastática há 3 anos 31 . Tem história de imunodeficiência primária 32. Ter qualquer outro valor laboratorial anormal clinicamente significativo na opinião do investigador 33. Ter qualquer doença médica ou psiquiátrica significativa intercorrente que o investigador considere que tornaria o candidato inadequado para o estudo 34. não falantes de inglês