Kombinovaná terapie belimumabu a rituximabu pro léčbu difuzní kožní systémové sklerózy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk vyšší nebo rovný osmnácti let a menší nebo rovný 80.
2. Klasifikace systémové sklerózy (SSc), jak je definována pomocí klasifikace SSc American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism.
3. Diagnostika dcSSc, jak ji definovali LeRoy a Medsger.
4. Trvání onemocnění kratší nebo rovné 3 letům, jak je definováno datem nástupu prvního non-Raynaudova symptomu.
5. Modifikované Rodnan Skin Score (mRSS) > 14

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.
2. Trvání onemocnění delší než 3 roky.
3. Pacienti se smíšeným onemocněním pojivové tkáně nebo „překrývající se“, pokud dominantními rysy onemocnění není difúzní systémová skleróza.
4. Omezená sklerodermie.
5. Systémové onemocnění podobné skleróze spojené s environmentálními nebo požitými látkami, jako je toxický řepkový olej, vinylchlorid nebo bleomycin.
6. Užívání jiných antifibrotických činidel včetně kolchicinu, D-penicilaminu nebo inhibitorů tyrosinkinázy (nilotinib, imatinib, dasatinib) v měsíci před zařazením.
7. Užívejte v předchozím měsíci kortikosteroidy v dávkách přesahujících ekvivalent prednisonu 10 mg denně. Užívání kortikosteroidů v dávce < 10 mg prednisonu může v průběhu studie pokračovat.
8. Současný závažný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro tuto studii, jako je nekontrolovatelné CHF, arytmie, těžká plicní nebo systémová hypertenze, závažné postižení GI, jaterní poškození, sérový kreatinin vyšší než 2,0, aktivní infekce, těžký diabetes nestabilní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, malignita, HIV nebo závažné onemocnění periferních cév.
9. Pozitivní těhotenský test při vstupu do této studie. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem budou muset v průběhu studie používat účinné prostředky antikoncepce, jako je (1) chirurgická sterilizace (jako je podvázání vejcovodů nebo hysterektomie), (2) metody dvojité bariéry (jako je např. kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek)(3) nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém (IUS) (4) estrogenní vaginální kroužek (5) perkutánní antikoncepční náplasti nebo (6) implantáty levonorgestrelu nebo etonogestrelu. Schválená hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty nebo injekce) mohou interagovat s MMF a snižovat jeho účinnost, takže ženy užívající MMF, které užívají perorální antikoncepci pro kontrolu porodnosti, by měly použít další metodu (např. bariérová metoda). Antikoncepční opatření jako Plan B (TM), prodávaná pro nouzové použití po nechráněném pohlavním styku, nejsou přijatelné metody pro rutinní použití.
10. Ženy, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie
11. Kojení.
12. Účast v jiné klinické výzkumné studii zahrnující hodnocení jiného hodnoceného léku do devadesáti dnů od vstupu do této studie.
13. Přítomnost těžkého plicního onemocnění definovaného difúzní kapacitou menší než 30 % předpokládané nebo vyžadující doplňkový kyslík a nucenou vitální kapacitou (FVC) menší než 45 % předpokládané.
14. Hypogamaglobulinémie 3. stupně
15. Mají významný deficit IgG (hladina IgG < 400 mg/dl)
16. Máte nedostatek IgA (hladina IgA < 10 mg/dl)
17. Mít historicky pozitivní test na HIV nebo pozitivní test při screeningu na HIV
18. Neutrofily

19. Stav hepatitidy:

    1. Sérologický důkaz současné nebo minulé infekce hepatitidou B (HB) na základě výsledků testování na HBsAg a HBcAb takto:

1. Pacienti pozitivní na HBsAg nebo HBcAb jsou vyloučeni b) Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C 20. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná infekce nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem 21. Historie infekce:

1. V současné době na jakékoli supresivní léčbě chronické infekce (jako je tuberkulóza, pneumocystis, cytomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster a atypické mykobakterie)
2. Hospitalizace kvůli léčbě infekce do 60 dnů ode dne 0.

3. Použití parenterálních (IV nebo IM) antibiotik (antibakteriální, antivirotika, antimykotika nebo antiparazitika) do 60 dnů ode dne 0 22. Supresivní léčba chronické infekce (jako je tuberkulóza, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes zoster a atypická mykobakteria) 23. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby 24. Předchozí použití Belimumabu, Rituximabu nebo jiných terapií vyčerpávajících B-buňky 25. Užívání jiných biologických látek včetně inhibitorů TNF, abataceptu nebo tocilizumabu během níže uvedeného vymývacího období pro každý konkrétní lék:

   Tocilizumab - 1 měsíc pro pacienty na 2 mg/kg nebo 4 mg/kg. 2 měsíce u pacientů s dávkou 8 mg/kg.

   Cyklofosfamid (perorální nebo IV) - 3 měsíce. Abatacept - 2,5 měsíce. TNF inhibitory: Etanercept - 1 měsíc, Infliximab - 2 měsíce, Adalimumab - 2,5 měsíce. Jakákoli biologická zkoumaná látka (např. abetimus sodný, protilátka proti CD40L, BG9588/IDEC 131) - 365 dní před belimumabem.

   Jakákoli nebiologická zkoumaná látka - 30 dní před belimumabem.

   26. Mít důkazy o vážném riziku sebevraždy, včetně jakékoli anamnézy sebevražedného chování za posledních 6 měsíců a/nebo sebevražedných myšlenek během posledních 2 měsíců nebo kteří podle úsudku zkoušejícího představují významné riziko sebevraždy.

   27. Současné zneužívání nebo závislost na drogách nebo alkoholu nebo anamnéza zneužívání nebo závislosti na drogách nebo alkoholu během 364 dnů před dnem 0.

   28. Anamnéza anafylaktické reakce na parenterální podání kontrastních látek, lidských nebo myších proteinů nebo monoklonálních protilátek 29. Živé vakcíny do 30 dnů před výchozí 30. Mít v anamnéze maligní novotvar během posledních 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže léčeného pouze lokální resekcí nebo karcinomu in situ děložního čípku léčeného lokálně a bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let 31 . Máte v anamnéze primární imunodeficienci 32. Mít jakoukoli jinou klinicky významnou abnormální laboratorní hodnotu podle názoru zkoušejícího 33. Mají jakékoli interkurentní závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, o kterém se zkoušející domnívá, že by kandidáta způsobilo nevhodným pro studii 34. Neangličtí mluvčí