Belimumab och Rituximab kombinationsterapi för behandling av diffus kutan systemisk skleros

Inklusionskriterier:

1. Ålder högre än eller lika med arton år och mindre än eller lika med 80.
2. Klassificering av systemisk skleros (SSc), enligt definitionen med 2013 American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism-klassificeringen av SSc.
3. Diagnos av dcSSc, enligt definition av LeRoy och Medsger.
4. Sjukdomslängd på mindre än eller lika med 3 år enligt definitionen av datumet för debut av det första icke-Raynauds symptom.
5. Ett modifierat Rodnan Skin Score (mRSS) på > 14

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att ge informerat samtycke i enlighet med institutionella riktlinjer.
2. Sjukdomens varaktighet längre än 3 år.
3. Patienter med blandad bindvävssjukdom eller "överlappning" såvida inte de dominerande egenskaperna hos sjukdomen är diffus systemisk skleros.
4. Begränsad sklerodermi.
5. Systemisk sklerosliknande sjukdom associerad med miljömässiga eller intagna ämnen som giftig rapsolja, vinylklorid eller bleomycin.
6. Användning av andra antifibrotiska medel inklusive kolchicin, D-penicillamin eller tyrosinkinashämmare (nilotinib, imatinib, dasatinib) under månaden före inskrivningen.
7. Använd under föregående månad av kortikosteroider i doser som överstiger motsvarande prednison 10 mg dagligen. Användning av kortikosteroider < 10 mg prednison kan fortsätta under studiens gång.
8. Samtidigt allvarligt medicinskt tillstånd som enligt utredaren gör patienten olämplig för denna studie såsom okontrollerbar CHF, arytmi, svår pulmonell eller systemisk hypertoni, allvarlig GI-påverkan, nedsatt leverfunktion, serumkreatinin över 2,0, aktiv infektion, svår diabetes , instabil aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, malignitet, HIV eller allvarlig perifer vaskulär sjukdom.
9. Ett positivt graviditetstest vid inträde i denna studie. Män och kvinnor med reproduktionspotential kommer att behöva använda effektiva preventivmedel under studiens gång, såsom (1) kirurgisk sterilisering (som en tubal ligering eller hysterektomi), (2) dubbelbarriärmetoder (som en kondom och ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvlock) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium)(3) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) (4) östrogen vaginalring (5) perkutana p-plåster, eller (6) implantat av levonorgestrel eller etonogestrel. Godkända hormonella preventivmedel (som p-piller, plåster, implantat eller injektioner) kan interagera med och minska effektiviteten av MMF så kvinnor som får MMF och som använder p-piller för preventivmedel bör använda en ytterligare metod (t.ex. barriärmetod). Preventivmedel som Plan B (TM), som säljs för akut användning efter oskyddat sex, är inte acceptabla metoder för rutinbruk.
10. Kvinnor som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel under hela studien
11. Amning.
12. Deltagande i en annan klinisk forskningsstudie som involverar utvärdering av ett annat prövningsläkemedel inom nittio dagar efter inträdet i denna studie.
13. Förekomsten av allvarlig lungsjukdom definierad av en diffusionskapacitet på mindre än 30 % av förutsagt eller som kräver extra syre och forcerad vitalkapacitet (FVC) på mindre än 45 % av förutsagt.
14. Grad 3 hypogammaglobulinemi
15. Har en betydande IgG-brist (IgG-nivå < 400 mg/dL)
16. Har IgA-brist (IgA-nivå < 10 mg/dL)
17. Ha ett historiskt positivt HIV-test eller testa positivt vid screening för HIV
18. Neutrofiler

19. Hepatitstatus:

    1. Serologiska bevis på nuvarande eller tidigare hepatit B (HB) infektion baserat på resultaten av testning för HBsAg och HBcAb enligt följande:

1. Patienter som är positiva för HBsAg eller HBcAb exkluderas. b) Positivt test för hepatit C-antikropp 20. Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell eller annan infektion eller någon större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening, eller orala antibiotika inom 2 veckor före screening 21. Infektionshistorik:

1. Går för närvarande på någon undertryckande behandling för en kronisk infektion (såsom tuberkulos, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster och atypiska mykobakterier)
2. Sjukhusinläggning för behandling av infektion inom 60 dagar från dag 0.

3. Användning av parenterala (IV eller IM) antibiotika (antibakteriella, antivirala, svampdödande eller antiparasitära medel) inom 60 dagar efter Dag 0 22. Undertryckande terapi för en kronisk infektion (såsom tuberkulos, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes zoster och atypiska mykobakterier) 23. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer 24. Tidigare användning av Belimumab, Rituximab eller andra B-cellsnedbrytande behandlingar någonsin 25. Användning av andra biologiska läkemedel inklusive TNF-hämmare, abatacept eller tocilizumab inom tvättperioden nedan för varje enskilt läkemedel:

   Tocilizumab - 1 månad för patienter på 2 mg/kg eller 4 mg/kg. 2 månader för patienter på 8 mg/kg.

   Cyklofosfamid (oral eller IV) - 3 månader. Abatacept - 2,5 månader. TNF-hämmare: Etanercept - 1 månad, Infliximab - 2 månader, Adalimumab - 2,5 månader. Alla biologiska prövningsmedel (t.ex. abetimusnatrium, anti-CD40L-antikropp, BG9588/IDEC 131) - 365 dagar före belimumab.

   Alla icke-biologiska prövningsmedel - 30 dagar före belimumab.

   26. Ha bevis på allvarlig självmordsrisk inklusive någon historia av suicidalt beteende under de senaste 6 månaderna och/eller självmordstankar under de senaste 2 månaderna eller som enligt utredarens bedömning utgör en betydande självmordsrisk.

   27. Aktuellt drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende, eller en historia av drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende inom 364 dagar före dag 0.

   28. Historik om en anafylaktisk reaktion på parenteral administrering av kontrastmedel, humana eller murina proteiner eller monoklonala antikroppar 29. Levande vacciner inom 30 dagar före baslinje 30. Har en historia av malign neoplasm under de senaste 5 åren med undantag för basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som endast behandlats med lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen som behandlats lokalt och utan tecken på metastaserande sjukdom under 3 år 31 . Har en historia av primär immunbrist 32. Har något annat kliniskt signifikant onormalt laboratorievärde enligt utredarens uppfattning 33. Har någon interkurrent betydande medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som utredaren anser skulle göra kandidaten olämplig för studien 34. Icke engelsktalande