Terapia di associazione Belimumab e Rituximab per il trattamento della sclerosi sistemica cutanea diffusa

Criterio di inclusione:

1. Età maggiore o uguale a diciotto anni e minore o uguale a 80 anni.
2. Classificazione della sclerosi sistemica (SSc), come definita utilizzando la classificazione della SSc del 2013 dell'American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism.
3. Diagnosi di dcSSc, come definito da LeRoy e Medsger.
4. Durata della malattia inferiore o uguale a 3 anni come definita dalla data di insorgenza del primo sintomo diverso da Raynaud.
5. Un Rodnan Skin Score (mRSS) modificato > 14

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rendere il consenso informato secondo le linee guida istituzionali.
2. Durata della malattia superiore a 3 anni.
3. Pazienti con malattia mista del tessuto connettivo o "sovrapposizione" a meno che le caratteristiche dominanti della malattia non siano la sclerosi sistemica diffusa.
4. Sclerodermia limitata.
5. Malattia sistemica simile alla sclerosi associata ad agenti ambientali o ingeriti come olio di colza tossico, cloruro di vinile o bleomicina.
6. L'uso di altri agenti antifibrotici tra cui colchicina, D-penicillamina o inibitori della tirosina chinasi (nilotinib, imatinib, dasatinib) nel mese precedente l'arruolamento.
7. Uso nel mese precedente di corticosteroidi a dosi superiori all'equivalente di prednisone 10 mg al giorno. L'uso di corticosteroidi a <10 mg di prednisone può continuare durante il corso dello studio.
8. Condizione medica grave concomitante che, a parere dello sperimentatore, rende il paziente inappropriato per questo studio come CHF incontrollabile, aritmia, grave ipertensione polmonare o sistemica, grave coinvolgimento gastrointestinale, compromissione epatica, creatinina sierica superiore a 2,0, infezione attiva, diabete grave , malattia cardiovascolare aterosclerotica instabile, malignità, HIV o grave malattia vascolare periferica.
9. Un test di gravidanza positivo all'ingresso in questo studio. Gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo dovranno utilizzare mezzi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio, come (1) sterilizzazione chirurgica (come una legatura delle tube o isterectomia), (2) metodi a doppia barriera (come un preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)(3) dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) (4) anello vaginale estrogenico (5) cerotti contraccettivi percutanei o (6) impianti di levonorgestrel o etonogestrel. I contraccettivi ormonali approvati (come la pillola anticoncezionale, i cerotti, gli impianti o le iniezioni) possono interagire con e ridurre l'efficacia dell'MMF, pertanto le donne che assumono MMF e che usano contraccettivi orali per il controllo delle nascite dovrebbero utilizzare un metodo aggiuntivo (ad es. metodo barriera). Le misure contraccettive come Plan B (TM), vendute per uso di emergenza dopo rapporti sessuali non protetti, non sono metodi accettabili per l'uso di routine.
10. Donne non disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace per la durata dello studio
11. Allattamento al seno.
12. Partecipazione a un altro studio di ricerca clinica che prevede la valutazione di un altro farmaco sperimentale entro novanta giorni dall'ingresso in questo studio.
13. La presenza di malattia polmonare grave definita da una capacità di diffusione inferiore al 30% del previsto o che richiede ossigeno supplementare e capacità vitale forzata (FVC) inferiore al 45% del previsto.
14. Ipogammaglobulinemia di grado 3
15. Avere un deficit significativo di IgG (livello di IgG < 400 mg/dL)
16. Avere un deficit di IgA (livello di IgA < 10 mg/dL)
17. Avere un test HIV storicamente positivo o risultare positivo allo screening per l'HIV
18. Neutrofili

19. Stato dell'epatite:

    1. Evidenza sierologica di infezione da epatite B (HB) attuale o pregressa basata sui risultati dei test per HBsAg e HBcAb come segue:

1. Sono esclusi i pazienti positivi per HBsAg o HBcAb b) Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C 20. Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda ricovero in ospedale o trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici orali entro 2 settimane prima dello screening 21. Storia dell'infezione:

1. Attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica (come tubercolosi, pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici)
2. Ricovero per il trattamento dell'infezione entro 60 giorni dal Giorno 0.

3. Uso di antibiotici parenterali (IV o IM) (antibatterici, antivirali, antimicotici o agenti antiparassitari) entro 60 giorni dal giorno 0 22. Terapia soppressiva per un'infezione cronica (come tubercolosi, pneumocystis, citomegalovirus, herpes zoster e micobatteri atipici) 23. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento 24. Precedente uso di Belimumab, Rituximab o altre terapie che riducono le cellule B 25. L'uso di altri farmaci biologici inclusi gli inibitori del TNF, abatacept o tocilizumab entro il periodo di washout riportato di seguito per ogni particolare farmaco:

   Tocilizumab - 1 mese per i pazienti trattati con 2 mg/kg o 4 mg/kg. 2 mesi per i pazienti trattati con 8 mg/kg.

   Ciclofosfamide (orale o IV) - 3 mesi. Abatacept - 2,5 mesi. Inibitori del TNF: Etanercept - 1 mese, Infliximab - 2 mesi, Adalimumab - 2,5 mesi. Qualsiasi agente sperimentale biologico (ad esempio, abetimus sodico, anticorpo anti CD40L, BG9588/IDEC 131) - 365 giorni prima di belimumab.

   Qualsiasi agente sperimentale non biologico - 30 giorni prima di belimumab.

   26. Avere prove di grave rischio di suicidio inclusa qualsiasi storia di comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi e/o qualsiasi ideazione suicidaria negli ultimi 2 mesi o che, a giudizio dell'investigatore, rappresentano un significativo rischio di suicidio.

   27. Attuale abuso o dipendenza da droghe o alcol o una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nei 364 giorni precedenti al Giorno 0.

   28. Storia di una reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine ​​umane o murine o anticorpi monoclonali 29. Vaccini vivi entro 30 giorni prima del basale 30. Avere una storia di neoplasia maligna negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute trattato con sola resezione locale o carcinoma in situ della cervice uterina trattato localmente e senza evidenza di malattia metastatica da 3 anni 31 . Avere una storia di immunodeficienza primaria 32. Avere qualsiasi altro valore di laboratorio anomalo clinicamente significativo a giudizio dello sperimentatore 33. Avere qualsiasi malattia medica o psichiatrica significativa intercorrente che lo sperimentatore ritiene renderebbe il candidato non idoneo per lo studio 34. Non anglofoni