Belimumab en Rituximab Combinatietherapie voor de behandeling van diffuse cutane systemische sclerose

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd groter dan of gelijk aan achttien jaar en jonger dan of gelijk aan 80.
2. Classificatie van systemische sclerose (SSc), zoals gedefinieerd met behulp van de American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism-classificatie van SSc uit 2013.
3. Diagnose van dcSSc, zoals gedefinieerd door LeRoy en Medsger.
4. Ziekteduur van minder dan of gelijk aan 3 jaar, zoals gedefinieerd door de aanvangsdatum van het eerste niet-Raynaud-symptoom.
5. Een gemodificeerde Rodnan Skin Score (mRSS) van > 14

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met institutionele richtlijnen.
2. Ziekteduur langer dan 3 jaar.
3. Patiënten met gemengde bindweefselziekte of "overlap", tenzij de dominante kenmerken van de ziekte diffuse systemische sclerose zijn.
4. Beperkte sclerodermie.
5. Systemische sclerose-achtige ziekte geassocieerd met omgevings- of ingenomen stoffen zoals giftige raapzaadolie, vinylchloride of bleomycine.
6. Het gebruik van andere antifibrotische middelen, waaronder colchicine, D-penicillamine of tyrosinekinaseremmers (nilotinib, imatinib, dasatinib) in de maand voorafgaand aan inschrijving.
7. Gebruik in de voorafgaande maand van corticosteroïden in doses hoger dan het equivalent van prednison 10 mg per dag. Het gebruik van corticosteroïden < 10 mg prednison kan in de loop van het onderzoek worden voortgezet.
8. Gelijktijdige ernstige medische aandoening die de patiënt naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor dit onderzoek, zoals oncontroleerbare CHF, aritmie, ernstige pulmonale of systemische hypertensie, ernstige gastro-intestinale betrokkenheid, leverfunctiestoornis, serumcreatinine hoger dan 2,0, actieve infectie, ernstige diabetes , onstabiele atherosclerotische cardiovasculaire ziekte, maligniteit, HIV of ernstige perifere vasculaire ziekte.
9. Een positieve zwangerschapstest bij deelname aan dit onderzoek. Mannen en vrouwen met reproductief potentieel zullen tijdens het onderzoek effectieve anticonceptiemiddelen moeten gebruiken, zoals (1) chirurgische sterilisatie (zoals afbinden van de eileiders of hysterectomie), (2) methoden met dubbele barrière (zoals een condoom en afsluitkapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)(3) een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) (4) oestrogene vaginale ring (5) percutane anticonceptiepleisters, of (6) implantaten van levonorgestrel of etonogestrel. Goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen, pleisters, implantaten of injecties) kunnen een wisselwerking hebben met en de effectiviteit van MMF verminderen. barrière methode). Anticonceptiemaatregelen zoals Plan B (TM), verkocht voor gebruik in noodgevallen na onbeschermde seks, zijn geen acceptabele methoden voor routinematig gebruik.
10. Vrouwen die tijdens de duur van het onderzoek geen effectieve anticonceptie willen gebruiken
11. Borstvoeding.
12. Deelname aan een andere klinische onderzoeksstudie met de evaluatie van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen negentig dagen na deelname aan deze studie.
13. De aanwezigheid van een ernstige longziekte zoals gedefinieerd door een diffusiecapaciteit van minder dan 30% van de voorspelde of aanvullende zuurstofbehoefte en een geforceerde vitale capaciteit (FVC) van minder dan 45% van de voorspelde.
14. Graad 3 hypogammaglobulinemie
15. Een significant IgG-tekort hebben (IgG-niveau < 400 mg/dL)
16. Een IgA-tekort hebben (IgA-niveau < 10 mg/dL)
17. Een historisch positieve hiv-test hebben of positief testen bij screening op hiv
18. Neutrofielen

19. Hepatitisstatus:

    1. Serologisch bewijs van huidige of vroegere Hepatitis B (HB)-infectie op basis van de testresultaten voor HBsAg en HBcAb als volgt:

1. Patiënten die positief zijn voor HBsAg of HBcAb zijn uitgesloten b) Positieve test voor hepatitis C-antilichaam 20. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infectie of een ernstige infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze antibiotica binnen 4 weken na screening vereist, of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de screening 21. Infectie geschiedenis:

1. Momenteel op een onderdrukkende therapie voor een chronische infectie (zoals tuberculose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën)
2. Ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 60 dagen na dag 0.

3. Gebruik van parenterale (IV of IM) antibiotica (antibacteriële middelen, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen) binnen 60 dagen na dag 0 22. Suppressieve therapie voor een chronische infectie (zoals tuberculose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes zoster en atypische mycobacteriën) 23. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven 24. Eerder gebruik van Belimumab, Rituximab of andere therapieën die de B-cellen afbreken ooit 25. Het gebruik van andere biologische geneesmiddelen, waaronder TNF-remmers, abatacept of tocilizumab binnen de wash-outperiode hieronder voor elk specifiek geneesmiddel:

   Tocilizumab - 1 maand voor patiënten met 2 mg/kg of 4 mg/kg. 2 maanden voor patiënten op 8 mg/kg.

   Cyclofosfamide (oraal of IV) - 3 maanden. Abatacept - 2,5 maand. TNF-remmers: Etanercept - 1 maand, Infliximab - 2 maand, Adalimumab - 2,5 maand. Elk biologisch onderzoeksmiddel (bijv. abetimusnatrium, anti-CD40L-antilichaam, BG9588/IDEC 131) - 365 dagen voorafgaand aan belimumab.

   Elk niet-biologisch onderzoeksmiddel - 30 dagen voorafgaand aan belimumab.

   26. Bewijs hebben van een ernstig zelfmoordrisico, waaronder een voorgeschiedenis van zelfmoordgedrag in de afgelopen 6 maanden en/of zelfmoordgedachten in de afgelopen 2 maanden, of die naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk zelfmoordrisico vormen.

   27. Huidig ​​drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid, of een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid binnen 364 dagen voorafgaand aan Dag 0.

   28. Voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op parenterale toediening van contrastmiddelen, eiwitten van mens of muis of monoklonale antilichamen 29. Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan baseline 30. Een voorgeschiedenis hebben van maligne neoplasmata in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, behandeld met alleen lokale resectie of carcinoma in situ van de baarmoederhals, lokaal behandeld en zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte gedurende 3 jaar 31 . Een voorgeschiedenis hebben van een primaire immunodeficiëntie 32. Een andere klinisch significante abnormale laboratoriumwaarde hebben naar de mening van de onderzoeker 33. Een bijkomende significante medische of psychiatrische aandoening hebben waarvan de onderzoeker van mening is dat deze de kandidaat ongeschikt zou maken voor het onderzoek 34. Niet-Engelstaligen