贝利木单抗和利妥昔单抗联合治疗弥漫性皮肤系统性硬化症
2024年2月28日 更新者：Hospital for Special Surgery, New York
贝利木单抗和利妥昔单抗联合治疗弥漫性皮肤系统性硬化症的随机、双盲、安慰剂对照研究
这是一项为期 52 周的单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。
在患者维持稳定剂量的吗替麦考酚酯 (MMF) 至少 1 个月后，他们将被随机分配接受贝利木单抗和利妥昔单抗或安慰剂治疗。两组患者在整个研究期间都将使用背景 MMF。 贝利木单抗将皮下给药，利妥昔单抗静脉内给药。 安慰剂注射和输液将是生理盐水。 随机化将以 2:1 的方式进行，以有利于治疗组。 据推测，在一组早期 dcSSc 患者中，与安慰剂和吗替麦考酚酯治疗相比，利妥昔单抗和贝利木单抗联合治疗与吗替麦考酚酯背景疗法将改善 SSc 皮肤的纤维化。
研究概览
详细说明
本研究的具体目标是：
- 与安慰剂/安慰剂/mmf 治疗的患者相比，确定利妥昔单抗/belimumab/mmf 治疗早期弥漫性皮肤 (dc)SSc 患者是否安全且可耐受，通过比较不良反应和严重不良反应进行评估。 在这项研究中，治疗方案将被指定为吗替麦考酚酯。
- 确定利妥昔单抗/贝利木单抗/mmf 是否比安慰剂/安慰剂/mmf 更有效，通过 CRISS 的变化来衡量，这是 ACR 暂时认可的用于硬皮病临床试验的综合结果衡量标准。 它结合了 mRSS、预测的 FVC 百分比、医生和患者的整体评估以及 HAQ-DI 的变化。 此外，将使用血红蛋白校正扩散能力 (DLCO)、Medsger 严重程度量表 (MSS) 以及其他医生和患者得出的结果测量值。
- 确定利妥昔单抗/贝利木单抗/mmf 与安慰剂/安慰剂/mmf 的生物活性，通过对皮肤组织学的影响、皮肤和血液的基因表达、B 细胞概况的变化（包括 B 调节细胞的评估）以及对血清学和疾病活动的皮肤生物标志物。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
30
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Liza Morales
- 电话号码：212-774-2048
- 邮箱：moralesli@hss.edu
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10021
- 招聘中
- Hospital for Special Surgery
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接触：
- Liza Morales
- 电话号码：212-774-2048
- 邮箱：moralesli@hss.edu
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 年龄大于或等于十八岁且小于或等于八十岁。
- 系统性硬化症 (SSc) 的分类，使用 2013 年美国风湿病学会/欧盟抗风湿病联盟 SSc 分类定义。
- 根据 LeRoy 和 Medsger 的定义，dcSSc 的诊断。
- 疾病持续时间小于或等于 3 年，按第一个非雷诺氏症状的发作日期定义。
- 改良的 Rodnan 皮肤评分 (mRSS) > 14
排除标准：
- 无法根据机构指南提供知情同意书。
- 病程大于3年。
- 患有混合性结缔组织病或“重叠”的患者，除非疾病的主要特征是弥漫性系统性硬化症。
- 局限性硬皮病。
- 系统性硬化症样疾病与环境因素或摄入因素有关，例如有毒的菜籽油、氯乙烯或博来霉素。
- 入组前一个月使用过其他抗纤维化药物，包括秋水仙碱、D-青霉胺或酪氨酸激酶抑制剂（尼罗替尼、伊马替尼、达沙替尼）。
- 在前一个月使用皮质类固醇，剂量超过每天 10 毫克泼尼松的等效剂量。 在研究过程中可以继续使用< 10 mg 泼尼松的皮质类固醇。
- 研究者认为患者不适合本研究的并发严重疾病，例如无法控制的 CHF、心律失常、严重肺动脉高压或全身性高血压、严重胃肠道受累、肝功能损害、血清肌酐大于 2.0、活动性感染、严重糖尿病、不稳定的动脉粥样硬化性心血管疾病、恶性肿瘤、HIV 或严重的外周血管疾病。
- 进入本研究时妊娠试验呈阳性。 具有生殖潜力的男性和女性将被要求在研究过程中使用有效的避孕方法，例如 (1) 手术绝育（如输卵管结扎或子宫切除术），(2) 双屏障方法（如避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）加上杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）(3) 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) (4) 雌激素阴道环 (5)经皮避孕贴片，或 (6) 左炔诺孕酮或依托孕烯植入物。 经批准的激素避孕药（如避孕药、避孕贴、植入物或注射剂）可能会与 MMF 相互作用并降低其有效性，因此接受 MMF 并使用口服避孕药进行避孕的女性应采用其他方法（例如 屏障法）。 诸如 Plan B (TM) 之类的避孕措施是为在无保护性行为后紧急使用而出售的，不是常规使用的可接受方法。
- 在研究期间不愿意使用有效避孕措施的女性
- 哺乳。
- 在进入本研究后九十天内参与另一项涉及评估另一种研究药物的临床研究。
- 存在严重肺部疾病，定义为扩散能力低于预测值的 30%，或需要补充氧气和用力肺活量 (FVC) 低于预测值的 45%。
- 3 级低丙种球蛋白血症
- 有明显的 IgG 缺乏症（IgG 水平 < 400 mg/dL）
- 有 IgA 缺乏症（IgA 水平 < 10 mg/dL）
- HIV 检测呈阳性或在 HIV 筛查时呈阳性
- 中性粒细胞
肝炎状况：
- 基于 HBsAg 和 HBcAb 检测结果的当前或过去乙型肝炎 (HB) 感染的血清学证据如下：
1. 排除 HBsAg 或 HBcAb 阳性患者 b) 丙型肝炎抗体 20 阳性试验。 已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染或任何重大感染发作需要住院治疗或在筛查后 4 周内接受静脉注射抗生素治疗，或在筛查前 2 周内接受口服抗生素治疗 21。 感染史：
- 目前正在接受任何慢性感染的抑制治疗（例如肺结核、肺孢子虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌）
- 在第 0 天后的 60 天内住院治疗感染。
在第 0 天和 22 天后的 60 天内使用胃肠外（IV 或 IM）抗生素（抗菌药、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药）。 对慢性感染（例如肺结核、肺孢子虫、巨细胞病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌） 23. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症24. 之前使用过 Belimumab、Rituximab 或其他 B 细胞消耗疗法 ever 25。 在每种特定药物的以下清除期内使用其他生物制剂，包括 TNF 抑制剂、阿巴西普或托珠单抗：
Tocilizumab - 2mg/kg 或 4mg/kg 患者 1 个月。 8mg/kg 的患者 2 个月。
环磷酰胺（口服或静脉注射）- 3 个月。 阿巴西普 - 2.5 个月。 TNF 抑制剂：依那西普 - 1 个月，英夫利昔单抗 - 2 个月，阿达木单抗 - 2.5 个月。 任何生物研究药物（例如，abetimus 钠、抗 CD40L 抗体、BG9588/IDEC 131）- 贝利木单抗前 365 天。
任何非生物研究药物 - 贝利木单抗前 30 天。
26. 有严重自杀风险的证据，包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内的任何自杀意念，或者根据研究者的判断，构成重大自杀风险的人。
27. 目前药物或酒精滥用或依赖，或在第 0 天之前的 364 天内有药物或酒精滥用或依赖史。
28. 对造影剂、人或鼠类蛋白质或单克隆抗体肠胃外给药的过敏反应史 29. 在基线 30 之前的 30 天内接种活疫苗。 在过去 5 年内有恶性肿瘤病史，但仅通过局部切除治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或经局部治疗且 3 年内无转移性疾病证据的子宫颈原位癌除外 31 . 有原发性免疫缺陷病史 32. 研究者认为有任何其他具有临床意义的异常实验室值 33. 患有研究者认为会使候选人不适合研究的任何并发的重大医学或精神疾病 34. 非英语人士
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MMF + 利妥昔单抗 + 贝利木单抗
两次输注 1000 mg 利妥昔单抗，间隔两周，每周皮下注射 200 mg Belimumab，背景 MMF，1000 -1500 mg，每天两次，持续 48 周。
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Belimumab 可降低 B 细胞存活率，并已被 FDA 批准用于治疗系统性红斑狼疮，这是另一种风湿性自身免疫性疾病。
Belimumab 是一种重组的全人源单克隆抗体；它以高亲和力与可溶性人 B 淋巴细胞刺激物 (BLyS) 结合并抑制其生物活性。
上述背景为研究贝利木单抗治疗 dcSSc 提供了有力的依据。
其他名称：
Rituxan®（利妥昔单抗）是一种基因工程 IgG1 kappa 嵌合鼠/人单克隆抗体，包含鼠轻链和重链可变区序列以及人恒定区序列。
该抗体与恶性和正常 B 细胞表面发现的 CD20 抗原发生特异性反应，并建立 B 细胞系。
研究表明，利妥昔单抗通过其 Fc 结构域与人补体结合，并通过诱导细胞凋亡和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性通过补体依赖性细胞毒性裂解淋巴 B 细胞系。
美国食品和药物管理局 (FDA) 批准利妥昔单抗治疗某些类型的癌症、类风湿性关节炎和血管炎。
其他名称：
MMF 属于一组称为免疫抑制剂的药物。
它与其他药物一起使用以降低身体的自然免疫力。
其他名称：
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安慰剂比较：MMF + 安慰剂 + 安慰剂
两次注射生理盐水安慰剂，间隔两周，每周注射一次生理盐水安慰剂皮下注射，和背景 MMF，1000 -1500 mg，每天两次，持续 48 周。
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MMF 属于一组称为免疫抑制剂的药物。
它与其他药物一起使用以降低身体的自然免疫力。
其他名称：
生理盐水
生理盐水
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要安全结果：在 12 个月或之前经历至少一次 3 级或更高不良事件的参与者比例
大体时间：12个月
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不良事件定义为患者或临床研究受试者发生的任何不良医疗事件，暂时与药品的使用相关，无论是否被认为与药品相关。3 级 = 严重和不良不良事件
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12个月
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主要疗效结果：12 个月时 ACR 修订版 CRISS 的变化
大体时间：12个月
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修订后的 CRISS (rCRISS) 是为了响应 ACR CRISS（系统性硬化症综合反应指数）最近的查询而开发的拟议新复合终点，显示出对高上限和下限效应以及难以解释的担忧。
指数算法确定相对于基线变化的预测概率，纳入 5 个核心项目的变化：mRSS、FVC 预测百分比、医生和患者整体评估以及 HAQ-DI。
可能的分数范围为 0.00 到 1.00，其中分数越高表示结果越好。
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历至少一次 2 级或更高级别不良事件的患者比例
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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2 级 = 中度不良事件
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基线 1 到第 15 个月
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所有参与者的传染性不良事件数量
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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传染性不良事件
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基线 1 到第 15 个月
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所有参与者的不良输液反应数
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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输液反应
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基线 1 到第 15 个月
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所有参与者的注射部位反应数量
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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注射部位反应
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基线 1 到第 15 个月
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所有参与者的不良事件数量
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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不良事件定义为患者或临床研究对象发生的任何不愉快的医疗事件，暂时与使用药品有关，无论是否被认为与药品有关。
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基线 1 到第 15 个月
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MRSS 在 6 个月和 12 个月时的变化
大体时间：6个月和12个月
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MRSS 是一种经过验证的体格检查方法，用于估计皮肤硬结程度。
它与皮肤厚度的活检测量值相关，并反映预后和内脏受累，尤其是在早期疾病中 2, 4。它在 17 个身体区域的 0（正常）到 3+（严重硬结）顺序量表上得分，最高得分51，用于对 SSc 的严重性进行分类。
MRSS 的最小临床显着差异为 3-5 分（Amjadi 等人，美国风湿病学会；2009 年 8 月；2493-2494）它已被广泛用作硬皮病随机对照试验的主要/次要结果。
这将在每次研究访问时收集。
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6个月和12个月
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FVC 和 DLCO 的变化
大体时间：基线和 12 个月
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用力呼气机动将至少进行三次，最低要求是三个机动是“可接受的”，并且其中两个机动满足 FVC 和 FEV1 的测试结束和可重复性标准。
DLCO 是衡量肺部疾病严重程度的指标。
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基线和 12 个月
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用力肺活量 (FVC)
大体时间：6个月
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用力呼气机动将至少进行三次，最低要求是三个机动是“可接受的”，并且其中两个机动满足 FVC 和 FEV1 的测试结束和可重复性标准。
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6个月
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简表 36 (SF-36) 健康调查的变化
大体时间：通过学习完成，平均1年
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SF-36 是在医疗结果研究 (MOS) 期间开发的，用于测量与年龄、疾病和治疗组相关的一般健康概念。
它评估身体机能、身体健康导致的角色限制、情绪问题导致的角色限制、精力/疲劳、情绪健康、社会功能、疼痛、一般健康和健康变化。
对于每一项，最低分数为 0%，最高分数为 100%。
0% 的分数是最差的，100% 的分数是最好的。
在 Short Form-36 (SF-36) 表格中，SSc 个体在身体成分得分、心理成分得分、身体机能、角色-身体、身体疼痛、一般健康和心理健康等领域的得分显着低于健康对照（Iudici等人，2013 年）。
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通过学习完成，平均1年
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硬皮病健康评估问卷-残疾指数 (sHAQ-DI) 的变化
大体时间：通过学习完成，平均1年
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SHAQ-DI 是一种以疾病为目标、以肌肉骨骼为目标的测量方法，旨在评估硬皮病患者的功能能力。
它是一种自我管理的 20 个问题工具，可评估患者的功能水平，包括涉及上肢和下肢的问题。
SHAQ-DI 评分范围从 0（无残疾）到 3（严重残疾）。
它有 7 天的召回期，并已广泛用于 SSc65、67。硬皮病-HAQ 中包含 5 视觉模拟量表，用于评估手指溃疡、雷诺氏症、胃肠道受累、呼吸和整体疾病的负担 68。
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通过学习完成，平均1年
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PROMIS-29 的变化
大体时间：通过学习完成，平均1年
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PROMIS 网络开发了 20 多个健康领域的项目（问题）库和简表，以及一套全球健康项目和 29、43 和 57 项概况测量。
为了创建一个简短、实用但又具有包容性的简短简介，我们使用了一个建立共识的过程来确定这 20 个域中的 7 个以生成 PROMIS-29。
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通过学习完成，平均1年
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硬皮病评分中胃肠道 (GIT) 的变化
大体时间：通过学习完成，平均1年
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UCLA SCTC GIT 2.0 是一套标准化的结果测量方法，通过文献综述、患者焦点小组和对各种胃肠道疾病（包括肠易激综合征、炎症性肠病、其他常见胃肠道疾病、SSc 和人口普查）患者的认知汇报而制定基于美国一般人口控制样本（Khanna 等人，2009）。
该量表由八个领域组成，涉及胃食管反流（13 项）、吞咽障碍（7 项）、腹泻（5 项）、肠失禁/脏污（4 项）、恶心和呕吐（4 项）、便秘（9 项） 、腹痛（6 项）和胀气/胀气/胀气（12 项）。
这些量表与通用和针对疾病的遗留工具显着相关，并证明了可靠性的证据。
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通过学习完成，平均1年
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硬皮病皮肤患者报告结果 (SSPRO) 的变化
大体时间：通过学习完成，平均1年
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SSPRO 包括患者报告的对 18 个问题的回答，这些问题涉及硬皮病如何影响皮肤以及这些皮肤问题如何影响人的感觉和做事方式。
每个问题后面都有 7 个方框，数字为 0-6，中间等距。
这些框由 2 个口头描述符锚定，“一点也不”（标记为 0 的框）和“非常多”（标记为 6 的框）。
受试者选择一个标有整数的方框来回答问题。
召回期为1周。
与每个问题的答案相关的数字总和就是分数。
分数越高表示皮肤症状越差。
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通过学习完成，平均1年
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疾病活动评分变化 28 (DAS-28)
大体时间：基线 1、6 个月和 12 个月
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DAS28（疾病活动评分 28）是由 EULAR（欧洲抗风湿病联盟）开发和验证的系统，用于衡量类风湿性关节炎的进展和改善。
DAS28 值范围从 2.0 到 10.0，而较高的值意味着较高的疾病活动度。
低于 2.6 值的 DAS 28 被解释为缓解。
2.6 和 3.2 之间的值对应于低疾病活动度。
3.2 和 5.1 之间的值对应于中度疾病活动。
大于 5.1 的值对应于更大的疾病活动。
“28”描述了被评估的不同关节的数量。
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基线 1、6 个月和 12 个月
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关节数的变化
大体时间：基线 1、6 个月和 12 个月
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关节计数是量化类风湿性关节炎 (RA) 患者异常的最具体的临床方法。
肿胀的关节数反映了发炎的滑膜组织的数量，而压痛关节数与疼痛程度的相关性更高。
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基线 1、6 个月和 12 个月
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临床疾病活动指数 (CDAI) 的变化：测量关节压痛和肿胀
大体时间：基线 1、6 个月和 12 个月
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临床疾病活动指数的计算方法是将肿胀关节计数、压痛关节计数、患者整体评估和评估者整体评估相加。
总分最低为 0 分，最高分为 76 分。
0-2.8的值表示缓解； 2.9-10.0为低活性； 10.1-22.0为适度活动； 22.1-76 是高活性。
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基线 1、6 个月和 12 个月
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全球综合反应指数的变化
大体时间：基线 1 到第 15 个月
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全球排名综合评分是一种分析工具，可同时说明多种疾病表现，但不衡量疾病活动或严重程度。
它反映了参与者如何根据有序结果的层次结构相互比较：死亡、无事件生存（没有呼吸、肾或心力衰竭的生存）、FVC、健康评估问卷的残疾指数得分（ HAQ-DI；范围，0 到 3，分数越高表示残疾越多），以及改良的 Rodnan 皮肤评分。
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基线 1 到第 15 个月
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6 个月时修订版 CRISS 的变化
大体时间：6个月
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美国风湿病学会弥漫性皮肤系统性硬化症综合反应指数 (ACR CRISS) 是采用专家共识和数据驱动方法开发的，用于临床试验（Khanna 等，2016）。
指数算法结合 mRSS、预测 FVC 百分比、医生和患者整体评估以及 HAQ-DI 的变化，确定相对于基线改善的预测概率。
结果是 0.0 到 1.0 (0 - 100%) 之间的连续变量。
分数越高表示进步越大。
如果受试者出现新的： 1) 肾危象； 2) FVC% 预计较基线下降 15%（相对），并在 1 个月后得到确认； 3) 左心室衰竭（收缩期射血分数<45%）；或 4) 因右心导管检查出现新发肺动脉高压，需要治疗。
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6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Robert Spiera, MD、Hospital for Special Surgery, New York
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年7月29日
初级完成 (估计的)
2025年6月30日
研究完成 (估计的)
2026年6月30日
研究注册日期
首次提交
2019年1月31日
首先提交符合 QC 标准的
2019年2月15日
首次发布 (实际的)
2019年2月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月28日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
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