Estudio de ADXS-503 con o sin Pembro en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico

Criterios de inclusión:

1. El sujeto y/o su representante legalmente autorizado deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. El sujeto y/o su representante legalmente autorizado deberá firmar un consentimiento informado por escrito;
2. El sujeto tiene ≥18 años de edad al momento de firmar el Formulario de consentimiento informado;

3. El sujeto tiene NSCLC escamoso o no escamoso en estadio IV (metastásico) confirmado histológica o citológicamente

   • Parte A solamente:

     ▪ El sujeto ha recibido y luego ha progresado o ha sido intolerante a hasta 3 líneas de terapia previa en el entorno metastásico, incluida la quimioterapia aprobada, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la terapia con anticuerpos, si es elegible. Los sujetos que hayan recibido >3 líneas de terapia previa pueden ser elegibles para la Parte A, previa discusión y aprobación del Patrocinador.

     • Los sujetos serán elegibles para la Parte A independientemente de la expresión PD-L1.
     • Los sujetos serán elegibles para la Parte A independientemente del estado de mutación de EGFR o ALK. Sin embargo, los sujetos con una mutación sensibilizadora de EGFR o una translocación de ALK deben haber recibido y luego progresado o haber sido intolerantes a al menos 1 línea anterior de terapia dirigida aprobada para ser elegibles para la Parte A.

   • Parte B solamente:

     • El sujeto está en tratamiento con monoterapia de pembrolizumab para NSCLC metastásico
     • La evaluación tumoral más reciente del sujeto es compatible con EP según RECIST v1.1
     • El investigador ha determinado que la EP debe confirmarse en un plazo de 4 a 8 semanas, y el tratamiento con pembrolizumab continuará hasta que se confirme la EP.
     • El sujeto está dispuesto a someterse a una exploración de confirmación de 4 a 8 semanas desde la exploración anterior que indicó progresión con pembrolizumab
     • No hay evidencia de progresión rápida de la enfermedad o deterioro clínico en el sujeto que impida la continuación del tratamiento con pembrolizumab en espera de la confirmación de la enfermedad de Parkinson.

   • Parte C solamente:

     • El sujeto no ha recibido tratamiento sistémico previo en el entorno metastásico. Los sujetos tratados previamente con terapia adyuvante o neoadyuvante son elegibles si la terapia adyuvante/neoadyuvante se completó al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica.
     • El sujeto proporcionó una muestra de tumor fijada con formalina de una biopsia de una lesión tumoral en el momento o después del diagnóstico de enfermedad metastásica Y de un sitio no irradiado previamente, para evaluar el estado de PD-L1. Las biopsias obtenidas ANTES de la administración de cualquier terapia sistémica para tratar el tumor del sujeto (como la terapia neoadyuvante/adyuvante) no se permitirán para el análisis. El proveedor del laboratorio central debe recibir la muestra de tejido antes de la inscripción. No se aceptan aspirados con aguja fina, ecografía endobronquial (EBUS) ni bloques de células. Se requieren biopsias con aguja o por escisión, o tejido resecado. Si el laboratorio central no puede evaluar la expresión de PD-L1 en la muestra de tumor, se puede enviar una muestra de tumor adicional.
     • El tumor del sujeto tiene una expresión de PD-L1 de ≥50 %, según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) en un laboratorio central.
     • El tumor del sujeto no alberga una mutación sensibilizadora (activadora) de EGFR ni una translocación de ALK. Las mutaciones sensibilizantes de EGFR son mutaciones susceptibles de tratamiento con TKI (p. ej., erlotinib, gefitinib, afatanib, osimertinib). Las translocaciones de ALK son modificables al tratamiento con TKI como crizotinib, alectinib y ceritinib. Los investigadores deben producir la documentación de origen de la mutación de EGFR y el estado de translocación de ALK en todos los sujetos con histología no escamosa Y para los sujetos en los que la prueba está clínicamente indicada. Si se detecta una mutación sensibilizadora de EGFR o una translocación de ALK, no se requiere información adicional sobre el estado de mutación de la otra molécula. Si el centro clínico no puede proporcionar la documentación de origen, se deben realizar pruebas de EGFR y ALK según el estándar de atención institucional.
4. El sujeto tiene una enfermedad medible para la evaluación de la respuesta según lo definido por RECIST v1.1 por el investigador;
5. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1 (ver Apéndice 11);
6. El sujeto tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses;
7. El sujeto se ha recuperado a Grado ≤1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cirugía anticancerígenas anteriores antes de ingresar a este estudio, excepto alopecia;
8. El sujeto no tiene comorbilidades importantes o condiciones médicas existentes que impidan la terapia en opinión del Investigador;
9. El sujeto tiene una función orgánica adecuada

10. Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 5), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 5 O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la dosis final del tratamiento del estudio;
11. Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el estudio, tal como se define en el SoA. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Un sujeto masculino es elegible si acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la dosis final del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una malignidad primaria diferente en curso. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel tratado o el carcinoma de células escamosas de la piel;
2. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses, antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un trastorno que requiere corticosteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo, psoriasis, alopecia o asma/atopia infantil resuelta que no requieran tratamiento sistémico serían una excepción a esta regla. Los sujetos con hipotiroidismo que estén estables con el reemplazo hormonal (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) o con síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio;
3. El sujeto tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia primaria, depende de o ha recibido terapia con corticosteroides sistémicos (>10 mg de equivalente de prednisona al día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los corticosteroides inhalados o tópicos y las dosis de corticosteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios equivalentes a prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa;
4. El sujeto tiene neuropatía (sensorial o motora) ≥Grado 3 según CTCAE v4.03;
5. El sujeto ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido;
6. El sujeto tiene enfermedad pulmonar intersticial (EPI) O ha tenido antecedentes de neumonitis que ha requerido esteroides orales o intravenosos;
7. El sujeto tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin metástasis cerebrales nuevas o en aumento) mediante imágenes durante al menos 2 semanas después del tratamiento, y clínicamente estables sin síntomas debido a metástasis en el SNC, y no estén usando corticosteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio;
8. El sujeto tiene una afección médica inestable o no controlada concurrente (p. ej., infección sistémica activa no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes no controlada) u otra enfermedad crónica que, en opinión del investigador, podría comprometer al sujeto o al estudio;
9. El sujeto tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2);
10. El sujeto tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o infección por hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o tuberculosis;
11. El sujeto tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico o depende de, o actualmente recibe, antibióticos que no se pueden interrumpir antes de la dosificación. (Nota: los sujetos que descontinúan un antibiótico antes de la dosificación deben esperar al menos 5 vidas medias después de la última dosis de antibiótico antes de recibir cualquier tratamiento del estudio);
12. El sujeto tiene trastorno(s) psiquiátrico(s) conocido(s) o de abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio;
13. El sujeto tiene un dispositivo médico implantado que presenta un alto riesgo de colonización bacteriana y/o que no se puede quitar fácilmente (por ejemplo, prótesis articulares, válvulas cardíacas artificiales, marcapasos, tornillos ortopédicos, placas de metal, injertos óseos u otros implantes exógenos). NOTA: Se permiten dispositivos y prótesis más comunes que incluyen stents arteriales y venosos, implantes mamarios y dentales y dispositivos de acceso venoso (p. ej., Port-a-Cath o Mediport). Se debe contactar al patrocinador antes de dar su consentimiento a cualquier sujeto que tenga cualquier otro dispositivo o implante;
14. El sujeto está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada o engendrar hijos, desde la visita de selección hasta al menos 120 días después de la dosis final del tratamiento del estudio;
15. El sujeto tiene una contraindicación (p. ej., sensibilidad/alergia) al trimetoprim/sulfametoxazol y ampicilina;
16. El sujeto tiene una contraindicación para los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
17. El sujeto tiene una alergia conocida a cualquier componente de la(s) formulación(es) del estudio;
18. El sujeto tiene antecedentes de listeriosis;
19. El sujeto tiene cualquier otra condición/enfermedad física o mental grave o no controlada que, a juicio del investigador, podría poner al sujeto en mayor riesgo derivado de su participación en el estudio, podría confundir los resultados del estudio o probablemente impediría el cumplimiento. con los requisitos del estudio;
20. El sujeto ha recibido quimioterapia y/o radioterapia (excepto radioterapia paliativa para el dolor relacionado con la enfermedad) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
21. El sujeto ha recibido anticuerpos monoclonales u otra terapia biológica dentro de las 5 vidas medias o 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más corto. Una excepción a este criterio de exclusión será la monoterapia con pembrolizumab para sujetos inscritos en la Parte B;
22. El sujeto ha recibido tratamiento previo con una inmunoterapia basada en Lm;
23. El sujeto está recibiendo o planea recibir un tratamiento futuro con inhibidores de PI3K o TNFα;
24. El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
25. El sujeto no se ha recuperado hasta el valor inicial de los AA, con la excepción de la alopecia, debido a los agentes administrados previamente;

26. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA:

    Todas las complicaciones quirúrgicas deben haberse recuperado al valor inicial o al Grado ≤1 antes del inicio de la terapia del estudio. Se debe consultar al patrocinador antes de inscribir a los sujetos en el estudio que recientemente se sometieron a una cirugía mayor o tienen un nuevo implante artificial y/o dispositivos;

27. El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;

28. El sujeto es o tiene un familiar inmediato (cónyuge o hijos) que, como centro de investigación o personal patrocinador, está directamente involucrado en este ensayo, a menos que se otorgue la aprobación del IRB prospectivo (por el presidente o la persona designada) que permita la excepción a este criterio para un sujeto específico ;

    Criterios de exclusión solo para la Parte C

29. En la Parte C, el sujeto ha recibido terapia sistémica para el tratamiento de su NSCLC metastásico.

    Se permite completar el tratamiento con quimioterapia y/o radiación como parte de la terapia neoadyuvante/adyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica;

30. En la Parte C, el sujeto tiene una mutación sensibilizante de EGFR y/o una translocación de ALK;
31. En la Parte C, el laboratorio central no puede evaluar la expresión de PD-L1 en la muestra tumoral inicial. Si se envía una muestra de tumor adicional Y evaluable para la expresión de PD-L1, el sujeto será elegible para participar si el laboratorio central evalúa la expresión de PD-L1 como ≥50 %;
32. En la Parte C, el sujeto ha recibido quimioterapia sistémica previa, terapia biológica O cirugía mayor dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; recibió radioterapia torácica de >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
33. En la Parte C, el sujeto ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente Coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.