Estudo de ADXS-503 com ou sem Pembro em indivíduos com câncer de pulmão metastático de células não pequenas

Critério de inclusão:

1. O sujeito e/ou seu representante legalmente autorizado deve ser capaz de compreender a natureza investigativa, os riscos potenciais e os benefícios do estudo. O sujeito e/ou seu representante legalmente autorizado deve assinar um termo de consentimento informado por escrito;
2. O sujeito tem ≥18 anos de idade ao assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;

3. O sujeito tem NSCLC escamoso ou não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente em estágio IV (metastático)

   • Parte A apenas:

     ▪ O indivíduo recebeu e depois progrediu ou foi intolerante a até 3 linhas de terapia anterior no cenário metastático, incluindo quimioterapia aprovada, terapia direcionada, imunoterapia e terapia de anticorpos, se elegível. Indivíduos que receberam >3 linhas de terapia anterior podem ser elegíveis para a Parte A, mediante discussão e aprovação do Patrocinador.

     • Os indivíduos serão elegíveis para a Parte A, independentemente da expressão PD-L1.
     • Os indivíduos serão elegíveis para a Parte A independentemente do estado de mutação EGFR ou ALK. No entanto, indivíduos com uma mutação de sensibilização de EGFR ou translocação de ALK devem ter recebido e depois progredido ou sido intolerantes a pelo menos 1 linha anterior de terapia direcionada aprovada para serem elegíveis para a Parte A.

   • Parte B apenas:

     • O sujeito está em tratamento com monoterapia com pembrolizumabe para NSCLC metastático
     • A avaliação do tumor mais recente do sujeito é consistente com PD de acordo com RECIST v1.1
     • O investigador determinou que a DP deve ser confirmada dentro de 4-8 semanas, e o tratamento com pembrolizumabe continuará pendente da confirmação da DP
     • O sujeito está disposto a passar por um exame de confirmação 4-8 semanas a partir do exame anterior que indicou progressão no pembrolizumabe
     • Não há evidência de progressão rápida da doença ou deterioração clínica no indivíduo que impeça a continuação do tratamento com pembrolizumabe enquanto se aguarda a confirmação da DP.

   • Parte C apenas:

     • O sujeito não recebeu nenhum tratamento sistêmico anterior no cenário metastático. Indivíduos previamente tratados com terapia adjuvante ou neoadjuvante são elegíveis se a terapia adjuvante/neoadjuvante tiver sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática.
     • O sujeito forneceu uma amostra de tumor fixada em formalina de uma biópsia de uma lesão tumoral no momento ou após o diagnóstico de doença metastática E de um local não irradiado anteriormente, para avaliar o status de PD-L1. As biópsias obtidas ANTES da administração de qualquer terapia sistêmica para tratar o tumor do sujeito (como terapia neoadjuvante/adjuvante) não serão permitidas para análise. A amostra de tecido deve ser recebida pelo fornecedor do laboratório central antes da inscrição. Aspirados com agulha fina, ultrassom endobrônquico (EBUS) ou blocos de células não são aceitáveis. São necessárias biópsias por agulha ou excisional ou tecido ressecado. Se a amostra de tumor não for avaliável para expressão de PD-L1 pelo laboratório central, uma amostra de tumor adicional pode ser enviada.
     • O tumor do sujeito tem expressão de PD-L1 de ≥50%, conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) em um laboratório central.
     • O tumor do sujeito não abriga uma mutação de sensibilização (ativação) de EGFR ou translocação de ALK. As mutações de sensibilização de EGFR são mutações passíveis de tratamento com TKIs (por exemplo, erlotinib, gefitinib, afatanib, osimertinib). As translocações ALK são passíveis de tratamento com TKIs como crizotinib, alectinib e ceritinib. Os investigadores devem produzir a documentação de origem da mutação EGFR e do status da translocação ALK em todos os indivíduos com histologia não escamosa E para os indivíduos nos quais o teste é clinicamente indicado. Se for detectada uma mutação de sensibilização de EGFR ou translocação de ALK, não são necessárias informações adicionais sobre o estado de mutação da outra molécula. Se o local clínico não puder fornecer a documentação de origem, os testes de EGFR e ALK devem ser realizados de acordo com o padrão de atendimento institucional.
4. O sujeito tem doença mensurável para avaliação de resposta conforme definido pelo RECIST v1.1 pelo Investigador;
5. O indivíduo tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (consulte o Apêndice 11);
6. O sujeito tem uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses;
7. O sujeito se recuperou para Grau ≤1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versão 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de quimioterapia anticâncer anterior, imunoterapia, radioterapia ou cirurgia antes de entrar neste estudo, exceto para alopecia;
8. O sujeito não tem comorbidades ou condições médicas importantes que impeçam a terapia na opinião do investigador;
9. Sujeito tem função de órgão adequada

10. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 5), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 5 OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 5 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a dose final do tratamento do estudo;
11. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo e durante todo o estudo, conforme definido no SoA. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
12. Um indivíduo do sexo masculino é elegível se concordar em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 5 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a dose final do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem uma malignidade primária diferente em andamento. As exceções incluem carcinoma basocelular tratado da pele ou carcinoma espinocelular da pele;
2. O indivíduo tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses, uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou um distúrbio que requer corticosteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo, psoríase, alopecia ou asma/atopia infantil resolvida que não requeiram tratamento sistêmico seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos com hipotireoidismo estável na reposição hormonal (>10 mg diários de prednisona equivalente) ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo;
3. O sujeito tem um diagnóstico de imunodeficiência primária, é dependente ou recebeu terapia com corticosteroides sistêmicos (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Corticosteroides tópicos ou inalatórios e doses de corticosteroides de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes a prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa;
4. O sujeito tem neuropatia (sensorial ou motora) ≥Grau 3 por CTCAE v4.03;
5. O sujeito teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido;
6. O indivíduo tem doença pulmonar intersticial (ILD) OU teve um histórico de pneumonite que exigiu esteróides orais ou IV;
7. O sujeito tem metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem metástases cerebrais novas ou em expansão) por imagem por pelo menos 2 semanas após o tratamento e clinicamente estáveis ​​sem sintomas devido a metástases no SNC e não estejam usando corticosteroides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo;
8. O sujeito tem uma condição médica concomitante instável ou descontrolada (por exemplo, infecção sistêmica ativa não controlada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes não controlada) ou outra doença crônica que, na opinião do investigador, pode comprometer o sujeito ou o estudo;
9. O sujeito tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2);
10. O indivíduo tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou infecção por hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) ou tuberculose;
11. O sujeito tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica ou é dependente ou atualmente está recebendo antibióticos que não podem ser descontinuados antes da dosagem. (Observação: os indivíduos que descontinuam um antibiótico antes da administração devem esperar pelo menos 5 meias-vidas após a última dose de antibiótico antes de receber qualquer tratamento do estudo);
12. O sujeito tem transtorno(s) psiquiátrico(s) conhecido(s) ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo;
13. O sujeito tem um dispositivo médico implantado que representa um alto risco de colonização bacteriana e/ou que não pode ser facilmente removido (por exemplo, articulações protéticas, válvulas cardíacas artificiais, marcapassos, parafusos ortopédicos, placas metálicas, enxertos ósseos ou outros implantes exógenos). NOTA: Dispositivos e próteses mais comuns que incluem stents arteriais e venosos, implantes dentários e mamários e dispositivos de acesso venoso (por exemplo, Port-a-Cath ou Mediport) são permitidos. O patrocinador deve ser contatado antes de consentir qualquer sujeito que tenha qualquer outro dispositivo ou implante;
14. O sujeito está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar ou ter filhos, desde a visita de triagem até pelo menos 120 dias após a dose final do tratamento do estudo;
15. O sujeito tem uma contra-indicação (por exemplo, sensibilidade/alergia) a trimetoprima/sulfametoxazol e ampicilina;
16. O sujeito tem uma contra-indicação para medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs);
17. O sujeito tem alergia conhecida a qualquer componente da(s) formulação(ões) do estudo;
18. O indivíduo tem histórico de listeriose;
19. O sujeito tem qualquer outra condição/doença física ou mental séria ou descontrolada que, conforme julgado pelo investigador, poderia colocar o sujeito em maior risco derivado de sua participação no estudo, poderia confundir os resultados do estudo ou provavelmente impediria a adesão com os requisitos do estudo;
20. O sujeito recebeu quimioterapia e/ou radioterapia (exceto radioterapia paliativa para dor relacionada à doença) dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo;
21. O sujeito recebeu anticorpo monoclonal ou outra terapia biológica dentro de 5 meias-vidas ou 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais curto. Uma exceção a este critério de exclusão será a monoterapia com pembrolizumab para indivíduos inscritos na Parte B;
22. O sujeito recebeu tratamento anterior com uma imunoterapia baseada em Lm;
23. O sujeito está recebendo ou planeja receber tratamento futuro com inibidores de PI3K ou TNFα;
24. O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
25. O sujeito não se recuperou da linha de base de EAs, com exceção da alopecia, devido a agente(s) administrado(s) anteriormente;

26. O sujeito passou por uma grande cirurgia dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO:

    Todas as complicações cirúrgicas devem ter recuperado para a linha de base ou Grau ≤1 antes do início da terapia do estudo. O patrocinador deve ser consultado antes de inscrever participantes no estudo que recentemente passaram por uma grande cirurgia ou têm um novo implante artificial e/ou dispositivos;

27. O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo de agente(s) em investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo;

28. O sujeito é ou tem um membro imediato da família (cônjuge ou filhos) que, como centro de investigação ou equipe do patrocinador, está diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação prospectiva do IRB (pelo presidente ou pessoa designada) seja concedida, permitindo exceção a este critério para um sujeito específico ;

    Critérios de Exclusão apenas para a Parte C

29. Na Parte C, o sujeito recebeu terapia sistêmica para o tratamento de seu NSCLC metastático.

    A conclusão do tratamento com quimioterapia e/ou radiação como parte da terapia neoadjuvante/adjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática;

30. Na Parte C, o sujeito tem uma mutação de sensibilização de EGFR e/ou uma translocação de ALK;
31. Na Parte C, o espécime de tumor de linha de base não é avaliável para a expressão de PD-L1 pelo laboratório central. Se uma amostra de tumor adicional for enviada E avaliável para expressão de PD-L1, o sujeito será elegível para participar se a expressão de PD-L1 for avaliada como ≥50% pelo laboratório central;
32. Na Parte C, o sujeito recebeu quimioterapia sistêmica anterior, terapia biológica ou cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo; receberam radioterapia torácica de >30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo;
33. Na Parte C, o sujeito recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou droga que vise especificamente Coestimulação de células T ou vias de checkpoint imunológico.