Исследование ADXS-503 с пембро или без него у субъектов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

1. Субъект и/или его законный представитель должны быть в состоянии понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования. Субъект и/или его законный представитель должны подписать письменное информированное согласие;
2. Субъекту исполнилось ≥18 лет на момент подписания Формы информированного согласия;

3. У субъекта гистологически или цитологически подтверждена стадия IV (метастатическая) плоскоклеточный или неплоскоклеточный НМРЛ.

   • Только часть А:

     ▪ Субъект получил, а затем прогрессировал или имел непереносимость до 3 линий предшествующей терапии в условиях метастазирования, включая одобренную химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и терапию антителами, если это соответствует требованиям. Субъекты, получившие более 3 линий предшествующей терапии, могут иметь право на участие в Части А после обсуждения и одобрения Спонсором.

     • Субъекты будут иметь право на часть A независимо от экспрессии PD-L1.
     • Субъекты будут иметь право на участие в Части A независимо от статуса мутации EGFR или ALK. Тем не менее, субъекты с сенсибилизирующей мутацией EGFR или транслокацией ALK должны получить, а затем прогрессировать или иметь непереносимость по крайней мере 1 предшествующей линии одобренной таргетной терапии, чтобы иметь право на часть A.

   • Только часть Б:

     • Субъект проходит монотерапию пембролизумабом по поводу метастатического НМРЛ.
     • Последняя оценка опухоли у субъекта соответствует болезни Паркинсона в соответствии с RECIST v1.1.
     • Исследователь определил, что ПД следует подтвердить в течение 4–8 недель, а лечение пембролизумабом будет продолжаться до подтверждения ПД.
     • Субъект готов пройти подтверждающее сканирование через 4–8 недель после предыдущего сканирования, которое показало прогрессирование на фоне приема пембролизумаба.
     • Нет данных о быстром прогрессировании заболевания или клиническом ухудшении у субъекта, которые препятствовали бы продолжению лечения пембролизумабом до подтверждения БП.

   • Только часть C:

     • Субъект ранее не получал системного лечения в связи с метастазами. Субъекты, ранее получавшие адъювантную или неоадъювантную терапию, имеют право на участие, если адъювантная/неоадъювантная терапия была завершена по крайней мере за 6 месяцев до постановки диагноза метастатического заболевания.
     • Субъект предоставил фиксированный формалином образец опухоли из биопсии опухолевого поражения во время или после диагностики метастатического заболевания И из участка, ранее не облученного, для оценки статуса PD-L1. Биопсии, полученные ДО проведения какой-либо системной терапии для лечения опухоли субъекта (например, неоадъювантной/адъювантной терапии), не будут допущены к анализу. Образец ткани должен быть получен поставщиком центральной лаборатории до регистрации. Тонкоигольные аспираты, эндобронхиальное ультразвуковое исследование (EBUS) или клеточные блокады неприемлемы. Требуется пункционная или эксцизионная биопсия или резекция ткани. Если центральная лаборатория не может оценить экспрессию PD-L1 в образце опухоли, может быть представлен дополнительный образец опухоли.
     • Опухоль субъекта имеет экспрессию PD-L1 ≥50%, как определено с помощью иммуногистохимии (IHC) в центральной лаборатории.
     • Опухоль субъекта не содержит сенсибилизирующей (активирующей) мутации EGFR или транслокации ALK. Сенсибилизирующие мутации EGFR — это мутации, поддающиеся лечению с помощью ИТК (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатаниб, осимертиниб). Транслокации ALK поддаются лечению с помощью ИТК, таких как кризотиниб, алектиниб и церитиниб. Исследователи должны предоставить первичную документацию о статусе мутации EGFR и транслокации ALK у всех субъектов с неплоскоклеточной гистологией И для субъектов, у которых тестирование клинически показано. Если обнаруживается сенсибилизирующая мутация EGFR или транслокация ALK, дополнительная информация о мутационном статусе другой молекулы не требуется. Если клиническое учреждение не может предоставить исходную документацию, следует провести тестирование EGFR и ALK в соответствии со стандартом медицинской помощи учреждения.
4. Субъект имеет поддающееся измерению заболевание для оценки ответа, как это определено исследователем в RECIST v1.1;
5. Субъект имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (см. Приложение 11);
6. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта не менее 3 месяцев;
7. Субъект выздоровел до степени ≤1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей противораковой химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства до поступления в данное учреждение. исследования, кроме алопеции;
8. Субъект не имеет серьезных существующих сопутствующих заболеваний или заболеваний, которые, по мнению Исследователя, исключали бы терапию;
9. Субъект имеет адекватную функцию органа

10. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 5), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 5 ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 5, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата;
11. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования, как определено в SoA. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Субъект мужского пола имеет право на участие, если он согласен следовать указаниям по контрацепции в Приложении 5 в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет продолжающееся другое первичное злокачественное новообразование. Исключения включают лечение базально-клеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы кожи;
2. Субъект имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или расстройство, которое требует системных кортикостероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго, псориазом, алопецией или разрешенной детской астмой/атопией, не требующие системного лечения, будут исключением из этого правила. Субъекты с гипотиреозом, которые стабильны при заместительной гормональной терапии (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или с синдромом Шегрена, не будут исключены из исследования;
3. Субъект имеет диагноз первичного иммунодефицита, зависит от или получал системную кортикостероидную терапию (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные или местные кортикостероиды, а также кортикостероиды для заместительной терапии надпочечников в дозах >10 мг в день, эквивалентных преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания;
4. У субъекта нейропатия (сенсорная или моторная) ≥3 степени по CTCAE v4.03;
5. Субъекту была проведена аллогенная трансплантация тканей/параллельных органов;
6. У субъекта интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) ИЛИ пневмонит в анамнезе, требующий перорального или внутривенного введения стероидов;
7. У субъекта нелеченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (нет новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг) по данным визуализации в течение как минимум 2 недель после лечения и клинически стабильны без симптомов, связанных с метастазами в ЦНС, и не используют кортикостероиды в течение по крайней мере 14 лет. дней до начала исследуемого лечения;
8. Субъект имеет сопутствующее нестабильное или неконтролируемое заболевание (например, активная неконтролируемая системная инфекция, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемый диабет) или другое хроническое заболевание, которое, по мнению Исследователя, может поставить под угрозу субъекта или исследование;
9. Субъект имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2);
10. Субъект имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественный]) или туберкулез;
11. Субъект имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, или зависит от антибиотиков или получает их в настоящее время, прием которых нельзя прекратить до введения дозы. (Примечание: субъекты, прекратившие прием антибиотика до введения дозы, должны выждать не менее 5 периодов полувыведения после приема последней дозы антибиотика, прежде чем получать какое-либо исследуемое лечение);
12. Субъект имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать сотрудничеству с требованиями исследования;
13. Субъект имеет имплантированное медицинское устройство, которое представляет высокий риск бактериальной колонизации и/или которое не может быть легко удалено (например, протезы суставов, искусственные клапаны сердца, кардиостимуляторы, ортопедические винты, металлические пластины, костные трансплантаты или другие экзогенные имплантаты). ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены более распространенные устройства и протезы, включая артериальные и венозные стенты, зубные и грудные имплантаты, а также устройства для венозного доступа (например, Port-a-Cath или Mediport). Со спонсором необходимо связаться до того, как дать согласие любому субъекту, у которого есть какое-либо другое устройство или имплантат;
14. Субъект беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть или стать отцом детей, с визита для скрининга по крайней мере через 120 дней после последней дозы исследуемого лечения;
15. У субъекта есть противопоказания (например, чувствительность/аллергия) к триметоприму/сульфаметоксазолу и ампициллину;
16. Субъект имеет противопоказания к приему нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
17. Субъект имеет известную аллергию на любой компонент исследуемого состава(ов);
18. У субъекта в анамнезе листериоз;
19. Субъект имеет любое другое серьезное или неконтролируемое физическое или психическое состояние/заболевание, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта более высокому риску, связанному с его участием в исследовании, может исказить результаты исследования или может помешать соблюдению с требованиями исследования;
20. Субъект получил химиотерапию и/или лучевую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии боли, связанной с заболеванием) в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения;
21. Субъект получил моноклональное антитело или другую биологическую терапию в течение 5 периодов полураспада или 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче. Исключением из этого критерия исключения будет монотерапия пембролизумабом для субъектов, включенных в часть B;
22. Субъект ранее проходил лечение иммунотерапией на основе Lm;
23. Субъект получает или планирует получить в будущем лечение ингибиторами PI3K или TNFα;
24. Субъект получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата;
25. Субъект не восстановился до исходного уровня после НЯ, за исключением алопеции, вызванной ранее введенным агентом (агентами);

26. Субъект перенес серьезную операцию в течение 6 недель до начала исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ:

    Все хирургические осложнения должны были восстановиться до исходного уровня или степени ≤1 до начала исследуемой терапии. Перед включением в исследование субъектов, недавно перенесших серьезную операцию или имеющих новый искусственный имплантат и/или устройства, необходимо проконсультироваться со спонсором;

27. Субъект в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого(ых) агента(ов) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения;

28. Субъект является или имеет ближайших родственников (супруга или дети), которые в качестве сотрудников исследовательского центра или спонсора непосредственно участвуют в этом исследовании, если только не получено предварительное одобрение IRB (председателем или уполномоченным лицом), допускающее исключение из этого критерия для конкретного субъекта. ;

    Критерии исключения только для части C

29. В части C субъекты получали системную терапию для лечения метастатического НМРЛ.

    Завершение лечения химиотерапией и/или лучевой терапией в рамках неоадъювантной/адъювантной терапии допускается при условии, что терапия была завершена не менее чем за 6 мес до постановки диагноза метастатического заболевания;

30. В части C субъект имеет сенсибилизирующую мутацию EGFR и/или транслокацию ALK;
31. В части C исходный образец опухоли не подлежит оценке на предмет экспрессии PD-L1 в центральной лаборатории. Если представлен дополнительный образец опухоли И подлежит оценке на экспрессию PD-L1, субъект будет иметь право на участие, если экспрессия PD-L1 будет оценена центральной лабораторией как ≥50%;
32. В Части C субъект ранее проходил системную химиотерапию, биологическую терапию ИЛИ серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата; получили торакальную лучевую терапию >30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого лечения;
33. В части C субъект ранее проходил терапию антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, которое специально нацелено на Костимуляция Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.