Studie ADXS-503 s nebo bez Pembro u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt a/nebo jeho zákonně oprávněný zástupce musí být schopen porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie. Subjekt a/nebo jeho zákonný zástupce musí podepsat písemný informovaný souhlas;
2. Subjekt je při podpisu formuláře informovaného souhlasu starší 18 let;

3. Subjekt má histologicky nebo cytologicky potvrzený skvamózní nebo neskvamózní NSCLC stadia IV (metastatický)

   • Pouze část A:

     ▪ Subjekt podstoupil a poté progredoval nebo netoleroval až 3 linie předchozí terapie v metastatickém nastavení, včetně schválené chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie a terapie protilátkami, pokud je to vhodné. Subjekty, které dostaly >3 linie předchozí terapie, mohou být způsobilé pro část A po projednání a schválení sponzorem.

     • Subjekty budou způsobilé pro část A bez ohledu na expresi PD-L1.
     • Subjekty budou způsobilé pro část A bez ohledu na stav mutace EGFR nebo ALK. Subjekty se senzibilizující mutací EGFR nebo translokací ALK však musí dostat a poté progredovat nebo netolerovat alespoň 1 předchozí linii schválené cílené terapie, aby byly způsobilé pro část A.

   • Pouze část B:

     • Subjekt podstupuje monoterapii pembrolizumabem pro metastatický NSCLC
     • Nejnovější hodnocení nádoru subjektu je v souladu s PD podle RECIST v1.1
     • Zkoušející určil, že PD by měla být potvrzena do 4–8 týdnů a léčba pembrolizumabem bude pokračovat až do potvrzení PD
     • Subjekt je ochoten podstoupit potvrzující vyšetření 4–8 týdnů od předchozího vyšetření, které indikovalo progresi na pembrolizumabu
     • Neexistují žádné důkazy o rychlé progresi onemocnění nebo klinickém zhoršení u subjektu, které by bránily pokračování léčby pembrolizumabem až do potvrzení PD.

   • Pouze část C:

     • Subjekt nedostal žádnou předchozí systémovou léčbu v metastatickém nastavení. Subjekty dříve léčené adjuvantní nebo neoadjuvantní terapií jsou způsobilé, pokud byla adjuvantní/neoadjuvantní terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou metastatického onemocnění.
     • Subjekt poskytl formalínem fixovaný vzorek nádoru z biopsie nádorové léze buď v době nebo po diagnóze metastatického onemocnění A z místa, které nebylo dříve ozářeno, pro posouzení stavu PD-L1. Biopsie získané PŘED podáním jakékoli systémové terapie k léčbě nádoru subjektu (jako je neoadjuvantní/adjuvantní terapie) nebudou pro analýzu povoleny. Vzorek tkáně musí před zařazením obdržet prodejce centrální laboratoře. Jemné aspiráty, endobronchiální ultrazvuk (EBUS) nebo buněčné bloky nejsou přijatelné. Je nutná jehlová nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň. Pokud centrální laboratoř nemůže vyhodnotit expresi PD-L1 ve vzorku nádoru, může být předložen další vzorek nádoru.
     • Nádor subjektu má expresi PD-L1 ≥50 %, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (IHC) v centrální laboratoři.
     • Nádor subjektu nenese EGFR senzibilizující (aktivační) mutaci nebo ALK translokaci. EGFR senzibilizující mutace jsou mutace, které jsou přístupné léčbě TKI (např. erlotinib, gefitinib, afatanib, osimertinib). Translokace ALK lze upravit na léčbu TKI, jako je krizotinib, alectinib a ceritinib. Zkoušející musí předložit zdrojovou dokumentaci mutace EGFR a translokačního stavu ALK u všech subjektů s neskvamózní histologií A u subjektů, u kterých je testování klinicky indikováno. Pokud je detekována buď EGFR senzibilizující mutace nebo ALK translokace, nejsou vyžadovány další informace týkající se mutačního stavu druhé molekuly. Pokud klinické pracoviště není schopno poskytnout zdrojovou dokumentaci, mělo by být provedeno testování EGFR a ALK v souladu s ústavní standardní péčí.
4. Subjekt má měřitelné onemocnění pro hodnocení odezvy, jak je definováno výzkumníkem v RECIST v1.1;
5. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (viz Příloha 11);
6. Subjekt má očekávanou délku života alespoň 3 měsíce;
7. Subjekt se zotavil na stupeň ≤1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu, verze 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) všech klinicky významných toxických účinků předchozí protirakovinné chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do tohoto studium, s výjimkou alopecie;
8. Subjekt nemá žádné závažné existující komorbidity nebo zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího bránily terapii;
9. Subjekt má adekvátní orgánovou funkci

10. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 5), ​​nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 5 NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 5;
11. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studované léčby a během studie, jak je definováno v SoA. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Mužský subjekt je způsobilý, pokud souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci v příloze 5.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má probíhající jinou primární malignitu. Mezi výjimky patří léčený bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže;
2. Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců, dokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo poruchu, která vyžaduje systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií nevyžadující systémovou léčbu. Jedinci s hypotyreózou, kteří jsou stabilní na hormonální substituci (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo se Sjögrenovým syndromem, nebudou ze studie vyloučeni;
3. Subjekt má diagnózu primární imunodeficience, je závislý na léčbě systémovými kortikosteroidy (ekvivalent > 10 mg prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie nebo ji dostával během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Inhalační nebo topické kortikosteroidy a adrenální substituční kortikosteroidy v dávkách >10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění;
4. Subjekt má neuropatii (senzorickou nebo motorickou) ≥3. stupně podle CTCAE v4.03;
5. Subjekt měl alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu;
6. Subjekt má intersticiální plicní onemocnění (ILD) NEBO měl v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy;
7. Subjekt má neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (žádné nové nebo zvětšující se mozkové metastázy) zobrazováním po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě a klinicky stabilní bez příznaků způsobených metastázami do CNS a neužívají kortikosteroidy alespoň 14 dny před zahájením studijní léčby;
8. Subjekt má souběžný nestabilní nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. aktivní nekontrolovanou systémovou infekci, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaný diabetes) nebo jiné chronické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit subjekt nebo studii;
9. Subjekt má známou historii infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky);
10. Subjekt má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo tuberkulózu;
11. Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo je závislý na antibiotikách nebo v současné době dostává antibiotika, která nelze před podáním dávky přerušit. (Poznámka: Subjekty, které přeruší antibiotikum před podáním dávky, musí počkat alespoň 5 poločasů po poslední dávce antibiotika, než dostanou jakoukoli studijní léčbu);
12. Subjekt má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie;
13. Subjekt má implantované lékařské zařízení, které představuje vysoké riziko bakteriální kolonizace a/nebo které nelze snadno odstranit (např. protetické klouby, umělé srdeční chlopně, kardiostimulátory, ortopedické šrouby, kovové dlahy, kostní štěpy nebo jiné exogenní implantáty). POZNÁMKA: Jsou povolena běžnější zařízení a protetika, která zahrnují arteriální a žilní stenty, zubní a prsní implantáty a zařízení pro žilní přístup (např. Port-a-Cath nebo Mediport). Před udělením souhlasu je nutné kontaktovat sponzora jakýkoli subjekt, který má jakékoli jiné zařízení nebo implantát;
14. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět nebo zplodit děti od screeningové návštěvy po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby;
15. Subjekt má kontraindikaci (např. citlivost/alergii) na trimethoprim/sulfamethoxazol a ampicilin;
16. Subjekt má kontraindikaci nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID);
17. Subjekt má známou alergii na jakoukoli složku studijní formulace (formulací);
18. Subjekt má v anamnéze listeriózu;
19. Subjekt má jakýkoli jiný vážný nebo nekontrolovaný fyzický nebo duševní stav/onemocnění, které by podle zkoušejícího mohlo vystavit subjekt vyššímu riziku vyplývajícímu z jeho účasti ve studii, mohlo by zmást výsledky studie nebo by pravděpodobně bránilo souladu s požadavky studia;
20. Subjekt dostal chemoterapii a/nebo radiační terapii (kromě paliativní radiační terapie pro bolest související s onemocněním) během 2 týdnů od první dávky studijní léčby;
21. Subjekt dostal monoklonální protilátku nebo jinou biologickou terapii během 5 poločasů nebo 28 dnů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je kratší. Výjimkou z tohoto vylučovacího kritéria bude monoterapie pembrolizumabem u subjektů zařazených do části B;
22. Subjekt byl předtím léčen imunoterapií na bázi Lm;
23. Subjekt dostává nebo plánuje dostávat budoucí léčbu inhibitory PI3K nebo TNFa;
24. Subjekt dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby;
25. Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu z AE, s výjimkou alopecie, v důsledku dříve podávaného činidla (činidel);

26. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 6 týdnů před zahájením studijní léčby. POZNÁMKA:

    Všechny chirurgické komplikace se musí před zahájením studijní terapie zotavit na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1. Před zařazením subjektů do studie, kteří nedávno podstoupili velký chirurgický zákrok nebo mají nový umělý implantát a/nebo zařízení, musí být konzultován sponzor;

27. Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky (činidel) během 4 týdnů od první dávky studijní léčby;

28. Subjektem je nebo má nejbližší rodinný příslušník (manžel nebo děti), který je jako výzkumný pracovník nebo sponzorský personál přímo zapojen do této studie, pokud není udělen potenciální souhlas IRB (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétní subjekt ;

    Kritéria vyloučení pouze pro část C

29. V části C subjekt dostal systémovou terapii pro léčbu svého metastatického NSCLC.

    Dokončení léčby chemoterapií a/nebo ozařováním jako součást neoadjuvantní/adjuvantní terapie je povoleno, pokud byla terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou metastatického onemocnění;

30. V části C má subjekt EGFR senzibilizující mutaci a/nebo translokaci ALK;
31. V části C nelze u výchozího vzorku nádoru hodnotit expresi PD-L1 centrální laboratoří. Pokud bude předložen další vzorek nádoru A vyhodnotitelný na expresi PD-L1, subjekt bude způsobilý k účasti, pokud bude exprese PD-L1 centrální laboratoří vyhodnocena jako ≥50 %;
32. V části C subjekt podstoupil předchozí systémovou chemoterapii, biologickou terapii nebo velký chirurgický zákrok během 6 týdnů od první dávky studijní léčby; obdrželi hrudní radiační terapii >30 Gy během 6 měsíců od první dávky studijní léčby;
33. V části C byl subjekt dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo léčivem, které se specificky zaměřuje na kostimulace T buněk nebo dráhy imunitního kontrolního bodu.