Undersøgelse af ADXS-503 med eller uden Pembro i forsøgspersoner med metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen og/eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen. Emnet og/eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal underskrive et skriftligt informeret samtykke;
2. Forsøgspersonen er ≥18 år ved underskrivelse af formularen til informeret samtykke;

3. Forsøgspersonen har histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV (metastatisk) pladeepitel eller ikke-pladeeplade NSCLC

   • Kun del A:

     ▪ Forsøgspersonen har modtaget og derefter udviklet sig eller været intolerant over for op til 3 linjers tidligere behandling i metastaserende omgivelser, inklusive godkendt kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og antistofterapi, hvis det er kvalificeret. Forsøgspersoner, der har modtaget >3 linjers tidligere terapi, kan være berettiget til del A efter diskussion med og godkendelse af sponsoren.

     • Forsøgspersoner vil være kvalificerede til del A uanset PD-L1-ekspression.
     • Forsøgspersoner vil være berettiget til del A uanset EGFR- eller ALK-mutationsstatus. Imidlertid skal forsøgspersoner med en EGFR-sensibiliserende mutation eller ALK-translokation have modtaget og derefter udviklet sig eller været intolerante over for mindst 1 tidligere linje af godkendt målrettet terapi for at være berettiget til del A.

   • Kun del B:

     • Forsøgspersonen er i behandling med pembrolizumab monoterapi for metastatisk NSCLC
     • Forsøgspersonens seneste tumorvurdering er i overensstemmelse med PD i henhold til RECIST v1.1
     • Investigator har fastslået, at PD skal bekræftes inden for 4-8 uger, og pembrolizumab-behandlingen vil fortsætte indtil PD-bekræftelse
     • Forsøgspersonen er villig til at gennemgå en bekræftende scanning 4-8 uger fra den foregående scanning, der indikerede progression på pembrolizumab
     • Der er ingen tegn på hurtig sygdomsprogression eller klinisk forværring hos forsøgspersonen, der ville udelukke fortsættelse af pembrolizumab-behandling, indtil bekræftelse af PD.

   • Kun del C:

     • Forsøgspersonen har ikke tidligere modtaget systemisk behandling i metastaserende omgivelser. Patienter, der tidligere er behandlet med adjuverende eller neoadjuverende terapi, er kvalificerede, hvis den adjuverende/neoadjuverende terapi blev afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen metastatisk sygdom.
     • Forsøgspersonen har leveret en formalinfikseret tumorprøve fra en biopsi af en tumorlæsion enten på tidspunktet for eller efter diagnosen metastatisk sygdom OG fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet, for at vurdere PD-L1-status. Biopsier opnået FØR administration af systemisk terapi til behandling af individets tumor (såsom neoadjuverende/adjuverende terapi) vil ikke være tilladt til analyse. Vævsprøven skal modtages af den centrale laboratorieleverandør inden tilmelding. Fine nålespirater, endobronchial ultralyd (EBUS) eller celleblokke er ikke acceptable. Nåle- eller excisionsbiopsier eller resekeret væv er påkrævet. Hvis tumorprøven ikke kan evalueres for PD-L1-ekspression af centrallaboratoriet, kan en yderligere tumorprøve indsendes.
     • Forsøgspersonens tumor har PD-L1-ekspression på ≥50 %, som bestemt ved immunhistokemi (IHC) på et centralt laboratorium.
     • Individets tumor rummer ikke en EGFR-sensibiliserende (aktiverende) mutation eller ALK-translokation. EGFR-sensibiliserende mutationer er mutationer, der er modtagelige for behandling med TKI'er (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatanib, osimertinib). ALK-translokationer kan ændres til behandling med TKI'er såsom crizotinib, alectinib og ceritinib. Efterforskere skal fremlægge kildedokumentationen for EGFR-mutationen og ALK-translokationsstatus i alle forsøgspersoner med ikke-pladeepitel histologi OG for forsøgspersoner, hvor test er klinisk indiceret. Hvis enten en EGFR-sensibiliserende mutation eller ALK-translokation detekteres, er yderligere information vedrørende mutationsstatus for det andet molekyle ikke påkrævet. Hvis det kliniske sted ikke er i stand til at levere kildedokumentationen, bør EGFR- og ALK-testning udføres i henhold til institutionel plejestandard.
4. Forsøgspersonen har målbar sygdom til responsvurdering som defineret af RECIST v1.1 af investigator;
5. Forsøgspersonen har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1 (se bilag 11);
6. Forsøgspersonen har en forventet levetid på mindst 3 måneder;
7. Forsøgspersonen er kommet sig til Grade ≤1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere anti-cancer kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgi, før han går ind i denne undersøgelse, undtagen alopeci;
8. Forsøgspersonen har ingen væsentlige eksisterende komorbiditeter eller medicinske tilstande, der ville udelukke behandling efter investigatorens opfattelse;
9. Forsøgspersonen har tilstrækkelig organfunktion

10. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 5), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 5 ELLER
    2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag 5 under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
11. En kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under hele undersøgelsen som defineret i SoA. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
12. En mandlig forsøgsperson er berettiget, hvis han accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 5 under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har en igangværende anden primær malignitet. Undtagelser omfatter behandlet basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden;
2. Forsøgspersonen har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder, en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller en lidelse, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo, psoriasis, alopeci eller løst astma/atopi hos børn, der ikke kræver systemisk behandling, vil være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner med hypothyroidisme, som er stabile på hormonsubstitution (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen;
3. Forsøgspersonen har en diagnose af primær immundefekt, er afhængig af eller har modtaget systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topikale kortikosteroider og binyreerstatningskortikosteroiddoser >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom;
4. Forsøgspersonen har neuropati (sensorisk eller motorisk) ≥Grade 3 pr. CTCAE v4.03;
5. Forsøgsperson har fået en allogen vævs-/fastorgantransplantation;
6. Forsøgsperson har interstitiel lungesygdom (ILD) ELLER har haft en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider;
7. Forsøgspersonen har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (ingen nye eller forstørrende hjernemetastaser) ved billeddiagnostik i mindst 2 uger efter behandling og klinisk stabile uden symptomer på grund af CNS-metastaser og ikke bruger kortikosteroider i mindst 14 dage før start af studiebehandling;
8. Forsøgspersonen har en samtidig ustabil eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. aktiv ukontrolleret systemisk infektion, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret diabetes) eller anden kronisk sygdom, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonen eller undersøgelsen;
9. Personen har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer);
10. Individet har en kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C-infektion (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist) eller tuberkulose;
11. Forsøgspersonen har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller er afhængig af eller får i øjeblikket antibiotika, som ikke kan seponeres før dosering. (Bemærk: Forsøgspersoner, der ophører med et antibiotikum før dosering, skal vente mindst 5 halveringstider efter den sidste dosis antibiotika, før de får nogen undersøgelsesbehandling);
12. Forsøgspersonen har kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav;
13. Forsøgspersonen har en implanteret medicinsk anordning, der udgør en høj risiko for bakteriel kolonisering og/eller som ikke let kan fjernes (f.eks. proteser, kunstige hjerteklapper, pacemakere, ortopædiske skruer, metalplader, knogletransplantater eller andre eksogene implantater). BEMÆRK: Mere almindelige enheder og proteser, der omfatter arterielle og venøse stents, tand- og brystimplantater og venøse adgangsanordninger (f.eks. Port-a-Cath eller Mediport) er tilladt. Sponsor skal kontaktes, inden der gives samtykke til enhver forsøgsperson, der har en anden enhed eller implantat;
14. Forsøgspersonen er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid eller få børn, fra screeningsbesøget til mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
15. Personen har en kontraindikation (f.eks. følsomhed/allergi) over for trimethoprim/sulfamethoxazol og ampicillin;
16. Personen har en kontraindikation over for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er);
17. Forsøgspersonen har en kendt allergi over for en hvilken som helst komponent i undersøgelsesformuleringen(erne);
18. Personen har en historie med listeriose;
19. Forsøgspersonen har enhver anden alvorlig eller ukontrolleret fysisk eller psykisk tilstand/sygdom, som, som vurderet af investigator, kunne placere forsøgspersonen i højere risiko som følge af deres deltagelse i undersøgelsen, kunne forvirre resultaterne af undersøgelsen eller sandsynligvis ville forhindre overholdelse med kravene til undersøgelsen;
20. Forsøgspersonen har modtaget kemoterapi og/eller strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling mod sygdomsrelateret smerte) inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
21. Forsøgspersonen har modtaget monoklonalt antistof eller anden biologisk behandling inden for 5 halveringstider eller 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortest. En undtagelse fra dette udelukkelseskriterium vil være monoterapi med pembrolizumab til forsøgspersoner, der er indskrevet i del B;
22. Forsøgsperson har modtaget tidligere behandling med en Lm-baseret immunterapi;
23. Forsøgspersonen modtager eller planlægger at modtage fremtidig behandling med PI3K- eller TNFα-hæmmere;
24. Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
25. Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline fra AE'er, med undtagelse af alopeci, på grund af tidligere administrerede midler;

26. Forsøgspersonen har gennemgået en større operation inden for 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. BEMÆRK:

    Alle kirurgiske komplikationer skal være restitueret til baseline eller grad ≤1 før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Sponsor skal konsulteres før tilmelding af forsøgspersoner til undersøgelsen, som for nylig har gennemgået en større operation eller har fået et nyt kunstigt implantat og/eller enheder;

27. Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et eller flere forsøgsmidler inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;

28. Forsøgspersonen er eller har et umiddelbar familiemedlem (ægtefælle eller børn), som som undersøgelsessted eller sponsorpersonale er direkte involveret i dette forsøg, medmindre der gives en fremtidig IRB-godkendelse (af formand eller udpeget), hvilket tillader undtagelser fra dette kriterium for et specifikt emne. ;

    Udelukkelseskriterier kun for del C

29. I del C har forsøgspersonen modtaget systemisk terapi til behandling af deres metastatiske NSCLC.

    Afslutning af behandling med kemoterapi og/eller stråling som en del af neoadjuverende/adjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen var afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen metastatisk sygdom;

30. I del C har individet en EGFR-sensibiliserende mutation og/eller en ALK-translokation;
31. I del C er baseline-tumorprøver ikke evaluerbare for PD-L1-ekspression af det centrale laboratorium. Hvis en yderligere tumorprøve indsendes OG kan evalueres for PD-L1-ekspression, vil forsøgspersonen være berettiget til at deltage, hvis PD-L1-ekspression vurderes til ≥50 % af centrallaboratoriet;
32. I del C har forsøgspersonen tidligere modtaget systemisk kemoterapi, biologisk terapi, ELLER større operation inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; modtog thoraxstrålebehandling på >30 Gy inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelsesbehandling;
33. I del C har forsøgspersonen modtaget forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways.