Studio di ADXS-503 con o senza Pembro in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto e/o il suo rappresentante legalmente autorizzato devono essere in grado di comprendere la natura investigativa, i potenziali rischi e i benefici dello studio. Il soggetto e/o il suo legale rappresentante deve firmare un consenso informato scritto;
2. Il soggetto ha ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato;

3. Il soggetto ha un NSCLC in stadio IV (metastatico) squamoso o non squamoso confermato istologicamente o citologicamente

   • Solo parte A:

     ▪ Il soggetto ha ricevuto, e poi è progredito o è stato intollerante, fino a un massimo di 3 linee di terapia precedente nel setting metastatico, inclusa chemioterapia approvata, terapia mirata, immunoterapia e terapia anticorpale, se ammissibile. I soggetti che hanno ricevuto >3 linee di terapia precedente possono essere idonei per la Parte A, previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor.

     • I soggetti saranno idonei per la Parte A indipendentemente dall'espressione PD-L1.
     • I soggetti saranno idonei per la Parte A indipendentemente dallo stato di mutazione EGFR o ALK. Tuttavia, i soggetti con una mutazione sensibilizzante dell'EGFR o una traslocazione di ALK devono aver ricevuto e poi essere progrediti o essere stati intolleranti ad almeno 1 precedente linea di terapia mirata approvata per essere ammessi alla Parte A.

   • Solo parte B:

     • Il soggetto è in trattamento con pembrolizumab in monoterapia per NSCLC metastatico
     • La più recente valutazione del tumore del soggetto è coerente con PD secondo RECIST v1.1
     • Lo sperimentatore ha stabilito che la PD dovrebbe essere confermata entro 4-8 settimane e che il trattamento con pembrolizumab continuerà in attesa della conferma della PD
     • Il soggetto è disposto a sottoporsi a una scansione di conferma 4-8 settimane dalla scansione precedente che indicava la progressione su pembrolizumab
     • Non vi è alcuna evidenza di rapida progressione della malattia o deterioramento clinico nel soggetto che possa precludere la continuazione del trattamento con pembrolizumab in attesa della conferma della malattia di Parkinson.

   • Solo parte C:

     • Il soggetto non ha ricevuto alcun trattamento sistemico precedente nel contesto metastatico. I soggetti precedentemente trattati con terapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei se la terapia adiuvante/neoadiuvante è stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica.
     • Il soggetto ha fornito un campione di tumore fissato in formalina da una biopsia di una lesione tumorale al momento o dopo la diagnosi di malattia metastatica E da un sito non precedentemente irradiato, per valutare lo stato PD-L1. Le biopsie ottenute PRIMA della somministrazione di qualsiasi terapia sistemica per il trattamento del tumore del soggetto (come la terapia neoadiuvante/adiuvante) non saranno consentite per l'analisi. Il campione di tessuto deve essere ricevuto dal fornitore del laboratorio centrale prima dell'arruolamento. Gli aspirati con ago sottile, l'ecografia endobronchiale (EBUS) o i blocchi cellulari non sono accettabili. Sono necessarie biopsie con ago o escissione o tessuto resecato. Se il campione tumorale non è valutabile per l'espressione di PD-L1 dal laboratorio centrale, può essere inviato un ulteriore campione tumorale.
     • Il tumore del soggetto ha un'espressione di PD-L1 ≥50%, come determinato dall'immunoistochimica (IHC) presso un laboratorio centrale.
     • Il tumore del soggetto non ospita una mutazione sensibilizzante (attivante) dell'EGFR o una traslocazione di ALK. Le mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR sono mutazioni suscettibili di trattamento con TKI (ad es. erlotinib, gefitinib, afatanib, osimertinib). Le traslocazioni ALK sono modificabili al trattamento con TKI come crizotinib, alectinib e ceritinib. Gli investigatori devono produrre la documentazione di origine della mutazione EGFR e dello stato di traslocazione ALK in tutti i soggetti con istologia non squamosa E per i soggetti in cui il test è clinicamente indicato. Se viene rilevata una mutazione sensibilizzante dell'EGFR o una traslocazione di ALK, non sono necessarie ulteriori informazioni sullo stato della mutazione dell'altra molecola. Se il centro clinico non è in grado di fornire la documentazione di origine, i test EGFR e ALK devono essere eseguiti secondo lo standard di cura istituzionale.
4. Il soggetto ha una malattia misurabile per la valutazione della risposta come definito da RECIST v1.1 dallo sperimentatore;
5. Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 (vedi Appendice 11);
6. Il soggetto ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
7. Il soggetto ha recuperato al grado ≤1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente chemioterapia antitumorale, immunoterapia, radioterapia o intervento chirurgico prima di entrare in questo studio, ad eccezione dell'alopecia;
8. Il soggetto non ha gravi comorbilità esistenti o condizioni mediche che precluderebbero la terapia secondo l'opinione dello sperimentatore;
9. Il soggetto ha una funzione organica adeguata

10. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 5), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 5 OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 5 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio;
11. Un soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio e durante lo studio come definito nel SoA. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. Un soggetto di sesso maschile è idoneo se accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 5 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha un diverso tumore maligno primario in corso. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle trattato o il carcinoma a cellule squamose della pelle;
2. - Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi, una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o un disturbo che richiede corticosteroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Costituiscono un'eccezione a questa regola i soggetti con vitiligine, psoriasi, alopecia o asma/atopia infantile risolti che non richiedono un trattamento sistemico. I soggetti con ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o sindrome di Sjögren non saranno esclusi dallo studio;
3. - Il soggetto ha una diagnosi di immunodeficienza primaria, dipende o ha ricevuto una terapia con corticosteroidi sistemici (equivalente di prednisone > 10 mg al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I corticosteroidi per via inalatoria o topica e le dosi di corticosteroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva;
4. Il soggetto ha una neuropatia (sensoriale o motoria) ≥Grado 3 per CTCAE v4.03;
5. Il soggetto ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico;
6. Il soggetto ha una malattia polmonare interstiziale (ILD) OPPURE ha avuto una storia di polmonite che ha richiesto steroidi per via orale o IV;
7. Il soggetto ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (nessuna metastasi cerebrale nuova o in espansione) mediante imaging per almeno 2 settimane dopo il trattamento e clinicamente stabili senza sintomi dovuti a metastasi del SNC e che non utilizzino corticosteroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
8. - Il soggetto ha una condizione medica concomitante instabile o incontrollata (ad esempio, infezione sistemica non controllata attiva, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, diabete non controllato) o altra malattia cronica, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere il soggetto o lo studio;
9. Il soggetto ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2);
10. - Il soggetto ha un'infezione attiva nota da epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o da epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]) o tubercolosi;
11. - Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica o è dipendente o sta attualmente ricevendo antibiotici che non possono essere interrotti prima della somministrazione. (Nota: i soggetti che interrompono un antibiotico prima della somministrazione devono attendere almeno 5 emivite dopo l'ultima dose di antibiotico prima di ricevere qualsiasi trattamento in studio);
12. - Il soggetto ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio;
13. Il soggetto ha un dispositivo medico impiantato che presenta un rischio elevato di colonizzazione batterica e/o che non può essere facilmente rimosso (ad es. articolazioni protesiche, valvole cardiache artificiali, pacemaker, viti ortopediche, placche metalliche, innesti ossei o altri impianti esogeni). NOTA: sono consentiti dispositivi e protesi più comuni che includono stent arteriosi e venosi, protesi dentali e mammarie e dispositivi di accesso venoso (ad es. Port-a-Cath o Mediport). Lo sponsor deve essere contattato prima di dare il consenso a qualsiasi soggetto che abbia altri dispositivi o impianti;
14. - Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di rimanere incinta o di generare figli, dalla visita di screening fino ad almeno 120 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio;
15. Il soggetto ha una controindicazione (ad esempio, sensibilità/allergia) a trimetoprim/sulfametossazolo e ampicillina;
16. Il soggetto ha una controindicazione ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS);
17. Il soggetto ha un'allergia nota a qualsiasi componente della/e formulazione/i dello studio;
18. Il soggetto ha una storia di listeriosi;
19. Il soggetto ha qualsiasi altra condizione/malattia fisica o mentale grave o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio più elevato derivante dalla sua partecipazione allo studio, potrebbe confondere i risultati dello studio o potrebbe impedire la conformità con i requisiti dello studio;
20. - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia e/o radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa per il dolore correlato alla malattia) entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio;
21. - Il soggetto ha ricevuto anticorpi monoclonali o altra terapia biologica entro 5 emivite o 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale sia la più breve. Un'eccezione a questo criterio di esclusione sarà la monoterapia con pembrolizumab per i soggetti arruolati nella Parte B;
22. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un'immunoterapia a base di Lm;
23. Il soggetto sta ricevendo o prevede di ricevere in futuro un trattamento con PI3K o inibitori del TNFα;
24. - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
25. Il soggetto non si è ripreso al basale dagli eventi avversi, ad eccezione dell'alopecia, a causa di agenti precedentemente somministrati;

26. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. NOTA:

    Tutte le complicanze chirurgiche devono essere tornate al basale o al Grado ≤1 prima dell'inizio della terapia in studio. Lo sponsor deve essere consultato prima di arruolare soggetti nello studio che hanno recentemente subito un intervento chirurgico importante o hanno un nuovo impianto artificiale e/o dispositivi;

27. Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su uno o più agenti sperimentali entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio;

28. Il soggetto è o ha un parente stretto (coniuge o figli) che, in qualità di centro sperimentale o personale sponsor, è direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga concessa la potenziale approvazione dell'IRB (da parte del presidente o designato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un soggetto specifico ;

    Criteri di esclusione solo per la parte C

29. Nella Parte C, il soggetto ha ricevuto una terapia sistemica per il trattamento del suo NSCLC metastatico.

    Il completamento del trattamento con chemioterapia e/o radioterapia come parte della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica;

30. Nella Parte C, il soggetto ha una mutazione sensibilizzante EGFR e/o una traslocazione ALK;
31. Nella Parte C, il campione di tumore al basale non è valutabile per l'espressione di PD-L1 da parte del laboratorio centrale. Se viene inviato un ulteriore campione di tumore E valutabile per l'espressione di PD-L1, il soggetto sarà idoneo a partecipare se l'espressione di PD-L1 è valutata come ≥50% dal laboratorio centrale;
32. Nella Parte C, il soggetto ha ricevuto una precedente chemioterapia sistemica, terapia biologica o chirurgia maggiore entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio; ricevuto radioterapia toracica >30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio;
33. Nella Parte C, il soggetto ha ricevuto in precedenza una terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente Co-stimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario.