Diagnóstico temprano del daño renal asociado con el consumo de tabaco

Según la OMS, el tabaquismo es la principal causa de enfermedad y muerte prevenible, siendo un conocido factor de riesgo para el desarrollo de cáncer, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, etc. A pesar de que las primeras asociaciones entre tabaquismo y enfermedad renal se remontan a principios del siglo pasado, hasta el momento actual la evidencia ha sido escasa y poco concluyente en población sin factores de riesgo asociados a enfermedad renal.

El aumento de la prevalencia mundial de la enfermedad renal crónica y el notable aumento de la incidencia de pacientes que llegan a la etapa final de la misma, han alertado a los sistemas de salud y han determinado que los nefrólogos se centren más en la identificación de factores de prevención potencialmente modificables. La enfermedad renal crónica tiene un coste social y económico muy elevado (casi el 10% de la población afectada y el 3% del gasto sanitario total), lo que requiere criterios coordinados entre los profesionales sanitarios para asegurar los mejores niveles de calidad en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. En este sentido, se reconoce que la clave del éxito preventivo es un diagnóstico muy precoz que permita intervenir cuando la reserva funcional renal aún no se ha agotado y, por tanto, la función excretora aún no está comprometida. En la clínica, una de las herramientas más utilizadas en el diagnóstico del daño renal se basa en la detección en sangre de productos del metabolismo (creatinina, urea, etc.) que comienzan a acumularse una vez que la capacidad excretora renal comienza a disminuir. Sin embargo, cuando se observa el aumento de los niveles séricos de urea y creatinina, se ha perdido más del 70% de la función renal. Así, las tendencias actuales en el diagnóstico buscan encontrar marcadores sensibles, específicos y fáciles de cuantificar, que detecten eventos fisiopatológicos incipientes producidos en etapas tempranas, cuando el daño es menos generalizado.

Para evaluar en profundidad la asociación entre el consumo de tabaco y el daño renal, así como la capacidad de recuperación de la función renal tras el cese del consumo, se propone un estudio observacional prospectivo longitudinal. Los participantes serán informados de los objetivos del proyecto y sus beneficios tanto de forma verbal como por escrito y deberán firmar un consentimiento informado de acuerdo con la Declaración de Helsinki y los estándares de la OMS para estudios observacionales. Los pacientes serán incluidos de forma totalmente anónima y sus datos serán tratados de forma confidencial según la legislación vigente en materia de protección de datos. Los pacientes pueden retirarse libremente del estudio en cualquier momento.

En este estudio se han propuesto tres objetivos principales:

OBJETIVO 1: Detectar daño renal subclínico en fumadores mediante una batería de marcadores precoces.

Previamente se realizó un estudio piloto con 200 pacientes para comprobar si determinados biomarcadores precoces de daño renal, eran capaces de evidenciar una posible lesión prematura no detectable con las técnicas habituales. Los resultados mostraron una asociación entre el tabaco y el daño renal que necesita ser confirmada con un mayor número de pacientes. En base a estos resultados, se considera un nuevo estudio más robusto en cuanto al número de pacientes y más amplio en cuanto a los marcadores determinados. Se estima incluir un total de 500 pacientes (125 por grupo). La agrupación de los mismos se hará en función de si fuman o no y también se tendrá en cuenta si presentan determinados factores de riesgo asociados a la aparición de daño renal. Por tanto, se dividirán en cuatro grupos: 1-No fumadores sin factores de riesgo, 2-No fumadores con factores de riesgo, 3-Fumadores sin factores de riesgo, 4-Fumadores con factores de riesgo.

En el momento de la inclusión en el estudio, cada paciente obtendrá la siguiente información: fecha de recogida de la muestra; datos generales (edad, sexo, consumo de drogas); medidas antropométricas (peso corporal, talla, índice de masa corporal) y bioquímica analítica (creatinina plasmática y urea). También se obtendrá información sobre los factores de riesgo de daño renal (hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular o dolor crónico con el uso frecuente de AINE, incluyendo la fecha de diagnóstico, los medicamentos prescritos); consumo de tabaco, el paciente rellenará un cuestionario adaptado del estudio MONICA de la OMS, que nos permitirá clasificarlo en fumador, no fumador o exfumador y conocer también el número de cigarrillos/puros consumidos al día.

Tras el reclutamiento, también se tomará una muestra de orina para analizar la presencia de biomarcadores de daño renal precoz. Además, se evaluará la concentración de cotinina en orina (metabolito de la nicotina), lo que permitirá conocer de forma indirecta el consumo de tabaco en fumadores y la ausencia de tabaco en no fumadores.

OBJETIVO 2: Estudiar si determinados marcadores predisponentes (albúmina, y otros en fase permeable), ya identificados en estudios previos, son capaces de detectar en pacientes fumadores aquellos predispuestos a sufrir daño renal agudo.

La segunda estrategia propuesta en este proyecto plantea un nuevo concepto de intervención incluso antes, antes de que se produzca el daño. Se ha desarrollado un concepto innovador: predisposición a la lesión renal. Es decir, diferentes fármacos y toxinas renales (en dosis completamente subtóxicas) son capaces de predisponer o sensibilizar a los animales de experimentación al daño renal agudo. La relevancia de esta situación es que individuos aparentemente no afectados por los efectos adversos de un tratamiento, o por exposición a sustancias tóxicas (como el tabaco) podrían estar expuestos a desarrollar daño renal agudo. Asociado a esta condición se han identificado marcadores urinarios. Su aplicación clínica permitirá, no sólo detectar esta predisposición, sino estratificar a los pacientes de forma preventiva y personalizada según el riesgo individual de cada paciente como consecuencia de tratamientos farmacológicos aparentemente inocuos, o exposición a sustancias químicas.

Para dar respuesta a este segundo objetivo, se realizará un seguimiento de 2 años a los pacientes de los grupos 1 y 3, es decir, a los no fumadores, ya los fumadores ambos sin factores de riesgo. De esta forma, la información que aportan los marcadores de daño renal puede estar asociada al consumo de tabaco y no a otras causas. En este caso, se estima que el número total de participantes será de 100 por grupo ya que es posible que se pierda un porcentaje de pacientes durante la fase de seguimiento. A los 24 meses, los pacientes volverán a la clínica y entregarán una muestra de orina. En estas muestras y en las recogidas en el objetivo anterior (0 meses o basal) se evaluarán los marcadores de predisposición descritos anteriormente. Los niveles de biomarcadores de predisposición al inicio del estudio estarán relacionados con la función renal a mediano plazo, evaluada por biomarcadores de daño temprano. Además, se tendrán en cuenta los parámetros clínicos habituales (creatinina plasmática, aclaramiento de creatinina, urea plasmática y proteinuria).

OBJETIVO 3: Estudiar si la deshabituación tabáquica reduce el daño renal subclínico y/o la predisposición al daño renal agudo.

Con este objetivo, se propone estudiar si los parámetros y marcadores renales se restablecen una vez que se deja de fumar. Lo que significaría, no sólo que son una herramienta útil en términos de diagnóstico, sino también una medida preventiva eficaz.

Para ello se reclutarán pacientes de la “Unidad de Tabaquismo del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)”. Aquellos pacientes que acepten participar en el estudio entregarán una muestra de orina en el momento de la inclusión (tiempo 0 o basal) y también durante el seguimiento a los 3, 6 y 12 meses. En estas muestras de orina se determinarán los marcadores mencionados en los dos objetivos anteriores. Los datos que aportan los marcadores tanto de lesión precoz como de predisposición serán de utilidad para analizar la evolución de la función renal tras el cese del tabaquismo. Con esta información se podrá comprobar si dejar de fumar reduce el daño renal subclínico y/o el riesgo de daño renal agudo.

Al igual que en el Objetivo 1, luego de la inclusión del paciente, se obtendrán los siguientes datos: fecha de recolección de la muestra; datos generales, medidas antropométricas, bioquímica analítica, información sobre factores de riesgo de daño renal, fecha del diagnóstico, medicamentos prescritos, cuestionario adaptado del estudio MONICA de la OMS. También se obtendrán otros parámetros, como la concentración de monóxido de carbono en el aire exhalado (medida con un cooxímetro) y la concentración de cotinina en sangre.

TOMA DE MUESTRAS Y PROCESAMIENTO A cada paciente se le asignará un código, por lo que su identidad sólo será conocida por el médico tratante. Las muestras de orina serán identificadas bajo el código establecido. Una vez recolectados (tanto los del Centro de Atención Primaria como los de la Unidad de Tabaquismo), serán trasladados al Banco de Muestras CAUSA, donde serán centrifugados, alicuotados y almacenados a -80 grados centígrados hasta su determinación.

ANÁLISIS DE MUESTRAS DE ORINA Todas las determinaciones analíticas de este estudio se realizarán en los laboratorios del grupo "Teragnósticos de Enfermedades Renales y Cardiovasculares" del Instituto Biosanitario de Salamanca (IBSAL). Estas determinaciones serán las siguientes: proteinuria como marcador clínico de daño por método colorimétrico de Bradford; marcadores tempranos de daño renal por kits colorimétricos, ELISA y Western Blot; marcadores de predisposición (en fase patente) por Western Blot, ELISA; Marcador de tabaquismo (cotinina en orina) por ELISA. Todas las concentraciones urinarias de marcadores serán corregidas por creatinina urinaria (kit colorimétrico).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se utilizará un nivel de significación de 0,05. El análisis de datos se realizará con STATA 10 y Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 20.0. Se aplicarán diferentes contrastes en función de la asociación que se quiera estudiar en cada caso, y del tipo de variables, tales como: prueba de normalidad (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), comparación de frecuencias (χ2), prueba de correlación (Pearson, Spearman), comparación de medias para datos independientes (ANOVA y Kruskal-Wallis) y ANOVA de medidas repetidas y test de Wilcoxon para datos apareados. Finalmente, para estudiar simultáneamente conjuntos de datos con varias variables medidas para cada individuo o parámetro recolectado, se utilizará un Análisis Multivariante, tales como: análisis de regresión, modelos lineales generales, regresión logística binaria y análisis de correspondencia.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO Aunque el estudio sigue todas las recomendaciones para estudios observacionales contempladas en la declaración STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational Studies in Epidemiology), existe la posibilidad de que existan factores que no hayan sido considerados. Por otro lado, las variables incluidas son biomarcadores de daño renal temprano y predisposición al daño renal agudo inducido por ciertas toxinas renales. Es posible que existan otros marcadores (desconocidos), que no están siendo analizados, y que puedan predecir el daño renal asociado al tabaquismo.

CONCLUSIÓN En definitiva, este proyecto aborda dos temas de gran preocupación en el ámbito sanitario, que son el tabaquismo y la enfermedad renal crónica. Desde su base conceptual, plantea la posibilidad de encontrar una herramienta diagnóstica para la detección precoz del daño renal crónico asociado al consumo de tabaco, con una finalidad preventiva en cuanto al desarrollo de la enfermedad y de forma personalizada en cuanto a la hipersensibilidad de cada paciente. . . Cuenta para ello con un consorcio de investigadores y clínicos formado por: 1) expertos en marcadores de daño renal, 2) clínicos especialistas en estilos de vida y riesgo cardiovascular, 3) especialistas en tabaquismo.