Diagnostic précoce des lésions rénales associées à l'usage du tabac

Selon l'OMS, le tabagisme est la principale cause de maladies et de décès évitables, étant un facteur de risque connu pour le développement du cancer, des maladies respiratoires, des maladies cardiovasculaires, etc. Malgré le fait que les premières associations entre le tabagisme et les maladies rénales remontent au début du siècle dernier, jusqu'à présent, les preuves ont été rares et peu concluantes dans la population sans facteurs de risque associés aux maladies rénales.

L'augmentation de la prévalence mondiale de l'insuffisance rénale chronique et l'augmentation notable de l'incidence des patients atteignant le stade final de celle-ci, ont alerté les systèmes de santé et ont déterminé que les néphrologues se concentrent davantage sur l'identification des facteurs de prévention potentiellement modifiables. L'insuffisance rénale chronique a un coût social et économique très élevé (près de 10 % de la population touchée et 3 % des dépenses totales de santé), qui nécessite des critères coordonnés entre les professionnels de santé pour assurer les meilleurs niveaux de qualité dans la prévention, le diagnostic et le traitement. En ce sens, il est reconnu que la clé du succès préventif est un diagnostic très précoce qui permet d'intervenir lorsque la réserve fonctionnelle rénale n'est pas encore épuisée et, par conséquent, que la fonction excrétrice n'est pas encore compromise. En clinique, l'un des outils les plus utilisés dans le diagnostic des lésions rénales repose sur la détection dans le sang de produits du métabolisme (créatinine, urée, etc.) qui commencent à s'accumuler une fois que la capacité d'excrétion rénale commence à diminuer. Cependant, lorsque l'augmentation des taux sériques d'urée et de créatinine est observée, plus de 70% de la fonction rénale a été perdue. Ainsi, les tendances actuelles en matière de diagnostic cherchent à trouver des marqueurs sensibles, spécifiques et faciles à quantifier, qui détectent les événements physiopathologiques naissants produits à des stades précoces, lorsque les dommages sont moins étendus.

Afin d'évaluer en profondeur l'association entre la consommation de tabac et l'atteinte rénale, ainsi que la capacité à récupérer la fonction rénale après l'arrêt de la consommation, une étude observationnelle prospective longitudinale est proposée. Les participants seront informés des objectifs du projet et de ses avantages à la fois verbalement et par écrit et devront signer un consentement éclairé conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux normes de l'OMS pour les études observationnelles. Les patients seront inclus de manière totalement anonyme et leurs données seront traitées de manière confidentielle conformément à la législation en vigueur sur la protection des données. Les patients peuvent se retirer librement de l'étude à tout moment.

Dans cette étude, trois objectifs principaux ont été proposés :

OBJECTIF 1 : Détecter les lésions rénales subcliniques chez les fumeurs grâce à une batterie de marqueurs précoces.

Auparavant, il a été réalisé une étude pilote avec 200 patients afin de vérifier si certains biomarqueurs précoces de lésions rénales, étaient en mesure de mettre en évidence une éventuelle lésion précoce non détectable avec les techniques habituelles. Les résultats ont montré une association entre le tabac et les lésions rénales qui doit être confirmée avec un plus grand nombre de patients. Sur la base de ces résultats, une nouvelle étude est considérée comme plus robuste en termes de nombre de patients et plus large en termes de marqueurs déterminés. On estime qu'il comprend un total de 500 patients (125 par groupe). Le regroupement des mêmes sera basé sur le fait qu'ils fument ou non et sera également pris en compte s'ils présentent certains facteurs de risque associés à l'apparition de lésions rénales. Par conséquent, ils seront divisés en quatre groupes : 1-Non fumeurs sans facteurs de risque, 2-Non fumeurs avec facteurs de risque, 3-Fumeurs sans facteurs de risque, 4-Fumeurs avec facteurs de risque.

Au moment de l'inclusion dans l'étude, chaque patient obtiendra les informations suivantes : date de prélèvement de l'échantillon ; données générales (âge, sexe, consommation de drogue) ; mesures anthropométriques (poids corporel, taille, indice de masse corporelle) et biochimie analytique (créatinine plasmatique et urée). Des informations seront également obtenues sur les facteurs de risque de lésions rénales (hypertension, diabète, maladies cardiovasculaires ou douleurs chroniques avec utilisation fréquente d'AINS, y compris la date du diagnostic, les médicaments prescrits); consommation de tabac, le patient remplira un questionnaire adapté de l'étude WHO MONICA, qui nous permettra de le classer comme fumeur, non-fumeur ou ex-fumeur et aussi de connaître le nombre de cigarettes/cigares consommés par jour.

Après le recrutement, un échantillon d'urine sera également prélevé afin d'analyser la présence de biomarqueurs d'atteinte rénale précoce. De plus, la concentration de cotinine dans les urines (métabolite de la nicotine) sera évaluée, ce qui permettra de connaître indirectement la consommation de tabac chez les fumeurs et l'absence de tabac chez les non-fumeurs.

OBJECTIF 2 : Etudier si certains marqueurs prédisposants (albumine, et autres en phase patente), déjà identifiés dans des études antérieures, sont capables de détecter chez les patients fumeurs ceux qui sont prédisposés à subir des lésions rénales aiguës.

La deuxième stratégie proposée dans ce projet soulève un nouveau concept d'intervention encore plus précoce, avant que le dommage ne se produise. Il a été développé un concept innovant : la prédisposition aux lésions rénales. Cela signifie que différents médicaments et toxines rénales (à des doses complètement subtoxiques) sont capables de prédisposer ou de rendre plus sensibles les animaux de laboratoire à des lésions rénales aiguës. La pertinence de cette situation est que des individus apparemment non affectés par les effets indésirables d'un traitement, ou par l'exposition à des substances toxiques (comme le tabac) pourraient être exposés à développer des lésions rénales aiguës. Associé à cette affection, des marqueurs urinaires ont été identifiés. Leur application clinique permettra, non seulement de détecter cette prédisposition, mais de stratifier les patients de manière préventive et personnalisée en fonction du risque individuel de chaque patient à la suite de traitements pharmacologiques apparemment anodins, ou d'une exposition à des substances chimiques.

Pour répondre à ce second objectif, un suivi de 2 ans sera réalisé chez les patients des groupes 1 et 3, c'est-à-dire chez les non-fumeurs, et chez les fumeurs tous deux sans facteur de risque. De cette façon, les informations fournies par les marqueurs de lésions rénales peuvent être associées à la consommation de tabac et non à d'autres causes. Dans ce cas, on estime que le nombre total de participants sera de 100 par groupe puisqu'il est possible qu'un pourcentage de patients soit perdu lors de la phase de suivi. À 24 mois, les patients reviendront à la clinique et livreront un échantillon d'urine. Dans ces échantillons et dans les collections de l'objectif précédent (0 mois ou ligne de base), les marqueurs de prédisposition décrits ci-dessus seront évalués. Les niveaux de biomarqueurs de prédisposition au début de l'étude seront liés à la fonction rénale à moyen terme, évaluée par des biomarqueurs d'atteinte précoce. De plus, les paramètres cliniques usuels (créatinine plasmatique, clairance de la créatinine, urée plasmatique et protéinurie) seront pris en compte.

OBJECTIF 3 : Étudier si l'arrêt du tabac réduit les lésions rénales subcliniques et/ou la prédisposition aux lésions rénales aiguës.

Dans cet objectif, il est proposé d'étudier si les paramètres et marqueurs rénaux sont restaurés après l'arrêt du tabac. Ce qui signifierait non seulement qu'ils sont un outil utile en termes de diagnostic, mais aussi une mesure préventive efficace.

À cette fin, des patients de "l'unité pour fumeurs du complexe d'assistance universitaire de Salamanque (CAUSA)" seront recrutés. Les patients qui acceptent de participer à l'étude délivreront un échantillon d'urine au moment de l'inclusion (temps 0 ou ligne de base) et également lors du suivi à 3, 6 et 12 mois. Dans ces échantillons d'urine, les marqueurs mentionnés dans les deux objectifs précédents seront déterminés. Les données fournies par les marqueurs de lésion précoce et de prédisposition seront utiles pour analyser l'évolution de la fonction rénale après l'arrêt du tabac. Avec ces informations, il sera bien vérifié si l'arrêt du tabac réduit les lésions rénales subcliniques et/ou le risque de lésions rénales aiguës.

Comme dans l'objectif 1, après l'inclusion du patient, les données suivantes seront obtenues : date de prélèvement de l'échantillon ; données générales, mesures anthropométriques, biochimie analytique, informations sur les facteurs de risque d'atteinte rénale, date du diagnostic, médicaments prescrits, questionnaire adapté de l'étude WHO MONICA. D'autres paramètres seront également obtenus, comme la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré (mesurée avec un co-oxymètre) et la concentration de cotinine dans le sang.

PRÉLÈVEMENT ET TRAITEMENT DES ÉCHANTILLONS Chaque patient se verra attribuer un code, son identité ne sera donc connue que du médecin traitant. Les échantillons d'urine seront identifiés sous le code établi. Une fois collectés (ceux du centre de soins primaires et ceux de l'unité de fumage), ils seront transférés à la banque d'échantillons CAUSA, où ils seront centrifugés, aliquotés et stockés à -80 degrés Celsius jusqu'à ce qu'ils soient déterminés.

ANALYSE D'ÉCHANTILLONS D'URINE Toutes les déterminations analytiques de cette étude seront effectuées dans les laboratoires du groupe "Téra-gnostique des maladies rénales et cardiovasculaires" de l'Institut biosanitaire de Salamanque (IBSAL). Ces déterminations seront les suivantes : la protéinurie comme marqueur clinique d'atteinte par la méthode colorimétrique de Bradford ; marqueurs précoces de lésions rénales par kits colorimétriques, ELISA et Western Blot ; marqueurs de prédisposition (en phase patente) par Western Blot, ELISA ; Marqueur du tabagisme (cotinine dans les urines) par ELISA. Toutes les concentrations urinaires de marqueurs seront corrigées par la créatinine urinaire (kit colorimétrique).

ANALYSE STATISTIQUE Un seuil de signification de 0,05 sera utilisé. L'analyse des données sera effectuée avec STATA 10 et le progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) 20.0. Différents contrastes seront appliqués en fonction de l'association à étudier dans chaque cas, et du type de variables, telles que : test de normalité (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), comparaison de fréquence (χ2), test de corrélation (Pearson, Spearman), comparaison des moyennes pour les données indépendantes (ANOVA et Kruskal-Wallis) et mesures répétées ANOVA et test de Wilcoxon pour les données appariées. Enfin, pour étudier simultanément des ensembles de données avec plusieurs variables mesurées pour chaque individu ou paramètre collecté, une analyse multivariée sera utilisée, telle que : analyse de régression, modèles linéaires généraux, régression logistique binaire et analyse des correspondances.

LIMITES DE L'ÉTUDE Bien que l'étude suive toutes les recommandations pour les études observationnelles prises en compte dans la déclaration STROBE (Strengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology), il est possible que certains facteurs n'aient pas été pris en compte. D'autre part, les variables incluses sont des biomarqueurs de lésions rénales précoces et de prédisposition aux lésions rénales aiguës induites par certaines toxines rénales. Il est possible qu'il existe d'autres marqueurs (inconnus), qui ne sont pas analysés, et qui peuvent prédire les lésions rénales associées au tabagisme.

CONCLUSION En somme, ce projet aborde deux enjeux très préoccupants dans le domaine de la santé, soit le tabagisme et les maladies rénales chroniques. De sa base conceptuelle, il soulève la possibilité de trouver un outil de diagnostic pour la détection précoce des lésions rénales chroniques associées à la consommation de tabac, dans un but préventif vis-à-vis du développement de la maladie et de manière personnalisée vis-à-vis de l'hypersensibilité de chaque patient. . . En rendre compte avec un consortium de chercheurs et de cliniciens composé de : 1) experts en marqueurs d'atteinte rénale, 2) cliniciens spécialisés en habitudes de vie et risque cardiovasculaire, 3) spécialistes du tabagisme.