Tratamiento inhibidor de JAK en AGS
Inhibidor de Janus Kinase (Baricitinib) para el síndrome de Aicardi Goutières
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El Síndrome de Aicardi Goutières (AGS) es un trastorno hereditario multisistémico de la inmunidad innata que resulta en una producción excesiva de interferón. Lo más característico es que el AGS se manifiesta como una encefalopatía de inicio temprano que da como resultado una discapacidad intelectual y física grave. Se cree que el interferón causa lesiones no solo en el cerebro, sino también en la piel, el hígado, los pulmones, el corazón y muchos otros órganos. El tratamiento con inhibidores de Janus Kinase (JAK) ofrece la promesa de disminuir la señalización de interferón y limitar la morbilidad de este trastorno devastador.
El objetivo principal es determinar si la administración de baricitinib a pacientes con AGS da como resultado una mejora o estabilidad de la escala AGS al inicio del estudio a las 52 semanas.
Los objetivos secundarios incluirán la estabilidad longitudinal de las medidas de seguridad, la mejora de las puntuaciones de señalización del interferón, la mejora de GMFM-88 y las medidas funcionales de discapacidad neurológica, y la mejora de una escala diaria de gravedad de la enfermedad, durante el período de tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Identificación clínica o molecular del Síndrome de Aicardi Goutières incluyendo las siguientes características
- Líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores sanguíneos que sugieren elevaciones de los marcadores de activación del interferón, incluida la pleocitosis del LCR, elevación del interferón y/o elevaciones de neopterina y tetrahidrobiopterina
- Evidencia de enfermedad neurológica en neuroimágenes, incluidas calcificaciones intracraneales o leucoencefalopatía
- Características clínicas de la enfermedad, incluidas características como microcefalia, encefalopatía subaguda, miopatía, diplejía espástica, compromiso de la piel, hepatitis autoinmune, anomalías hematológicas
- O tiene mutaciones documentadas que se consideran patogénicas en un gen asociado con AGS.
- Tienen ≥1 mes de edad.
- Tienen ≥4,5 kg de peso corporal.
- Las mujeres después de la menarquia deben tener una prueba de embarazo en orina/suero negativa y deben usar un método anticonceptivo aceptable, incluida la abstinencia, un método de barrera (diafragma o condón), Depo-Provera o un anticonceptivo oral, durante la duración del estudio.
- Permiso de los padres/tutores (consentimiento informado).
Criterio de exclusión:
Está embarazada o amamantando en el momento de la entrada o no puede usar métodos anticonceptivos como se detalla a continuación
- Son mujeres en edad fértil (mujeres mayores de 12 años o que han tenido al menos un período menstrual independientemente de la edad) que son sexualmente activas y que no aceptan usar 2 formas de métodos anticonceptivos altamente efectivos (ver a continuación) o permanecer abstinentes durante el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto en investigación
- Son hombres sexualmente activos que no aceptan usar 2 formas de control de la natalidad altamente efectivo (ver a continuación) con parejas femeninas en edad fértil o permanecer abstinentes durante el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto en investigación.
Cada uno de los siguientes se considera un único método anticonceptivo altamente eficaz (la paciente debe elegir 2):
- anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados
- condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida
- capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida
- dispositivo intrauterino
- sistema intrauterino (por ejemplo, bobina liberadora de progestina)
- varón vasectomizado (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado)
- Estado de salud general que, en opinión del investigador, limita la seguridad del uso de bariticinib
- Han estado expuestos a una vacuna viva dentro de las 12 semanas previas al ingreso o se espera que necesiten/reciban una vacuna viva (incluida la vacuna contra el herpes zoster) durante el curso del estudio, con la excepción de las vacunas orales contra el rotavirus para las cuales el período de tiempo es 2 semanas. Los pacientes jóvenes que aún no están vacunados y que no podrán recibir vacunas vivas mientras reciben el fármaco del programa (baricitinib) pueden incluirse después de una conversación documentada con un médico no afiliado al estudio o el monitor médico con los padres para garantizar la seguridad de los padres. consentimiento y comprensión de la relación riesgo/beneficio de no recibir las vacunas programadas. Estos sujetos solo se incluirán en el estudio después de que un médico obtenga el consentimiento y también describa la relación riesgo/beneficio de no recibir las vacunas programadas.
Tener la siguiente evidencia de insuficiencia renal:
- Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basada en la creatinina sérica disponible más reciente de
- Niños con una eGFR de
- La creatinina debe medirse mediante la técnica de espectrometría de masas por dilución isotópica (IDMS) para controlar la eGFR, si está disponible. Se permiten otros métodos, pero no se prefieren. No se utilizarán pruebas de laboratorio que utilicen otros métodos para controlar la eGFR.
Tiene alguna de las siguientes anomalías hematológicas específicas en las pruebas de laboratorio de detección:
- Hemoglobina
- Neutropenia [recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
- CD4
- Trombocitopenia (plaquetas
Tener alguno de los siguientes riesgos infecciosos:
- Evidencia de infección activa, en el momento del ingreso o durante el período de selección, que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para participar en el estudio.
- Infección sistémica o grave en curso o tratada de forma incompleta, excluida la celulitis/osteomielitis que se considere atribuible a AGS
- Haber tenido una infección por herpes zoster sintomática dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso o durante el período de selección.
- Tener antecedentes de herpes zóster diseminado/complicado (por ejemplo, compromiso multidermatomal, compromiso del sistema nervioso central o compromiso sistémico, incluida hepatitis o neumonitis)
- Tiene antecedentes de hepatitis B activa, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
- Ha tenido contacto en el hogar con una persona con tuberculosis (TB) activa y no recibió profilaxis adecuada y documentada para la TB
- Tiene o ha tenido antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o signos o síntomas sugestivos de posible enfermedad linfoproliferativa, o enfermedad maligna primaria o recurrente activa; o ha estado en remisión de una neoplasia maligna clínicamente significativa durante
- Tiene anomalías hepáticas consistentes con una enfermedad hepática crónica grave
- Tiene resultados de ECG o ecocardiograma que incluyen una arritmia que no se puede tratar con el tratamiento estándar, hipertensión pulmonar grave, valvulopatía cardíaca grave (insuficiencia o estenosis mayor que leve) o insuficiencia cardíaca izquierda significativa [según las pautas de la American Heart Association (AHA), un factor de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) 450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres); tienen resultados de ecocardiograma que, a juicio del investigador, los coloca en mayor riesgo si se incluyen en el estudio.
- No pueden o no quieren estar disponibles durante la duración del estudio y/o no están dispuestos a seguir las restricciones/procedimientos del estudio
- Haber recibido un agente biológico inmunosupresor/anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semividas anteriores al ingreso, por ejemplo, anakinra (4 semividas = 18 horas); etanercept (4 semividas = 18 días); infliximab; o adalimumab (4 semividas = 36 días). El uso no está indicado en sujetos que reciben Natalizumab, Nivolumab, Trastuzumab, Denosumab y Belimumab. Se permite el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIg).
- Ha recibido o está siendo tratado actualmente con Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravesical), cladribina, dipirona, pimecrolimus y tacrolimus (tópico).
- Está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucre un producto en investigación o el uso no aprobado de un fármaco o dispositivo (que no sea el producto en investigación utilizado en este estudio), o ha sido interrumpido dentro de los últimos 30 días, o está inscrito simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio.
- Tener valores de pruebas de laboratorio de tamizaje fuera del rango de referencia para la población o sitio de investigación que, a juicio del investigador, representen un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio y no sean atribuibles a AGS.
- Tienen valores de detección de hormona estimulante de la tiroides y/o tiroxina fuera del rango de referencia del laboratorio y se evalúan como clínicamente significativos. Si los resultados de las pruebas están disponibles dentro de 1 mes, entonces el paciente no tendrá que volver a hacerse la prueba. Los pacientes que reciben tiroxina como terapia de reemplazo pueden participar en el estudio siempre que se haya administrado una terapia estable.
- Tener evidencia de TB activa o latente documentada por una prueba de derivado de proteína purificada (PPD) positiva (induración ≥5 mm entre aproximadamente 2 y 3 días después de la aplicación, independientemente del historial de vacunación), historial médico y radiografía de tórax en la selección. El paciente también puede tener una prueba QuantiFERON®-TB Gold. Si la prueba es positiva o indeterminada, el paciente puede someterse a una evaluación que incluye una radiografía de tórax (CXR) y PPD y evaluar el riesgo probable de infección tuberculosa activa. En lactantes < 12 meses de edad, se pueden utilizar pruebas maternas y paternas en lugar de evaluar al paciente. El riesgo de TB también se evaluará utilizando preguntas validadas del Libro Rojo: Informe del Comité de Enfermedades Infecciosas (ver más abajo).
Preguntas validadas para determinar el riesgo de infección tuberculosa latente (LTBI) en niños en los Estados Unidos
- ¿Algún familiar o contacto ha tenido tuberculosis?
- ¿Algún miembro de la familia ha tenido un resultado positivo en la prueba cutánea de la tuberculina?
- ¿Su hijo nació en un país de alto riesgo (países que no sean Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda o países del norte y oeste de Europa)?
¿Ha viajado su hijo a un país de alto riesgo? ¿Cuánto contacto tuvo su hijo con la población residente?
- Tener una prueba positiva para la hepatitis B definida como (1) positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, o (2) positiva para el anticuerpo central contra la hepatitis B, pero negativa para el anticuerpo de superficie contra la hepatitis B (a menos que se piense que el anticuerpo central contra la hepatitis B ser un resultado falso positivo). En este último caso, se requiere la confirmación de la presencia del virus de la hepatitis B (VHB) mediante pruebas de ADN. Un resultado indeterminado de ADN del VHB se considera infección por VHB. Si los resultados de las pruebas están disponibles dentro de los 3 meses anteriores, entonces el paciente no tendrá que volver a hacerse la prueba: Si alguna de las pruebas de hepatitis B tiene un resultado indeterminado, la prueba de confirmación se realizará mediante un método alternativo. En lactantes < 3 meses de edad, se pueden utilizar pruebas maternas en lugar de evaluar al paciente.
- Tener el virus de la hepatitis C (positivo para anticuerpos anti-hepatitis C con presencia confirmada del virus de la hepatitis C);
- Tener evidencia de infección por VIH y/o anticuerpos positivos contra el VIH. Si los resultados de las pruebas están disponibles dentro de los 3 meses anteriores, entonces el paciente no tendrá que volver a hacerse la prueba. En lactantes < 12 meses de edad, se pueden utilizar pruebas maternas en lugar de evaluar al paciente.
- Tener el virus del VIH. en infantes
- Tomar un medicamento concomitante en la lista de criterios de exclusión (consulte al equipo del estudio según sea necesario).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pacientes con síndrome de Aicardi Goutières que reciben baricitinib
El baricitinib se tomará por vía oral o a través de una sonda de alimentación por gastrostomía o una sonda nasogástrica según las indicaciones del médico del estudio.
El baricitinib se dosificará según la edad del paciente, el rango de peso y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR).
Las formulaciones de dosificación en uso en este estudio incluirán tabletas de 1 mg y 2 mg y se usarán sin dividir.
Se permitirá la dispersión para ayudar a tragar.
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El baricitinib se tomará por vía oral o a través de una sonda de alimentación por gastrostomía o una sonda nasogástrica según las indicaciones del médico del estudio.
El baricitinib se dosificará según la edad del paciente, el rango de peso y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR).
Las formulaciones de dosificación en uso en este estudio incluirán tabletas de 1 mg y 2 mg y se usarán sin dividir.
Se permitirá la dispersión para ayudar a tragar.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Desviación media y estándar (DE) de la escala AGS a las 52 semanas
Periodo de tiempo: 52 semanas
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El objetivo principal es determinar si la administración de baricitinib a los participantes con síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) da como resultado un cambio o estabilidad de la escala AGS desde el inicio hasta las 52 semanas. La escala AGS es una escala neurológica utilizada para evaluar la función neurológica de los participantes bajo tratamiento. La escala incluye elementos para la circunferencia de la cabeza y los hitos de desarrollo. Una puntuación más baja sugiere un peor resultado. El rango de puntajes es de 0 (más severo) a 11 (menos severo). |
52 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mejora del GMFM-88 entre la detección y el tratamiento con el tiempo
Periodo de tiempo: 52 semanas
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La herramienta de evaluación de la función del motor bruto-88 (GMFM-88) incluye 88 ítems, cada uno que recibe una puntuación de 0 a 3 (0 = no se inicia; 1 = inicia; 2 = Parcialmente completa; 3 = Completa). Los elementos abarcan el espectro de actividades motoras brutas en cinco dimensiones: A: mentir y rodar (17 elementos), B: sentarse (20 elementos), C: gatear y arrodillarse (14 elementos), D: de pie (13 elementos), e: caminar, correr, saltar (24 elementos). Cada puntaje de dimensión se expresa con un porcentaje. Todos los puntajes de dimensión se promedian a un puntaje porcentual GMFM-88 total, que es una estimación de la función del motor bruto del participante (0 = función del motor bajo; 100 = función de motor alta). GMFM-88 se realiza cada 6 meses. |
52 semanas
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Mejora de la escala de AGS desde la detección hasta el tratamiento con el tiempo
Periodo de tiempo: Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones de ASG se observaron desde 578 días (en algunos pacientes) antes del tratamiento a 2383 días después del inicio del tratamiento (en algunos pacientes). En la visita 215 (con días medios de tratamiento = 673), la puntuación media AGS fue 6.2 (DE = 3.5).
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La escala AGS es una escala neurológica utilizada para evaluar la función neurológica de los participantes bajo tratamiento. La escala incluye elementos para la circunferencia de la cabeza y los hitos de desarrollo. Una puntuación más baja sugiere un peor resultado. El rango de puntajes es de 0 (más severo) a 11 (menos severo). Se evalúan los cambios longitudinales, en función de las mediciones recolectadas al inicio, 1 mes, 3 meses y cada 3 meses después de la línea de base hasta 288 semanas. Los participantes que transfirieron del estudio de uso compasivo comenzaron el tratamiento bajo el estudio de uso compasivo, que se inició en 2016. Los puntajes AGS se evaluaron retrospectivamente para las visitas al estudio completadas bajo el estudio de uso compasivo, en base a las notas de la visita al estudio. Por lo tanto, el marco de tiempo de medida de resultado para estos sujetos puede ser más larga que la duración del estudio especificada en la sección de protocolo de este registro de estudio, ya que el tiempo total de tratamiento entre los dos estudios en los que participaron es más largo. |
Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones de ASG se observaron desde 578 días (en algunos pacientes) antes del tratamiento a 2383 días después del inicio del tratamiento (en algunos pacientes). En la visita 215 (con días medios de tratamiento = 673), la puntuación media AGS fue 6.2 (DE = 3.5).
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Cambio en la puntuación del gen de señalización de interferón (ISG) entre la detección y el tratamiento con el tiempo
Periodo de tiempo: Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones de ISG se observaron desde 431 días antes del tratamiento a 2383 días después del inicio del tratamiento. Al principio en la visita al tratamiento (días medios de tratamiento = 3), la puntuación media ISG fue de 14.4 puntaje Z (desviación estándar = 12.8).
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Las puntuaciones de interferón (IFN) se basan en la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de seis genes de señalización de IFN tipo I (ISG) y representan un marcador sustituto para la autoinflamación en AGS. Los puntajes se derivan del muestreo de sangre, que ocurre cada tres meses. Las puntuaciones ISG están elevadas en la población AGS y no se elevan en controles sanos. La escala aún no se ha publicado, pero se plantea la hipótesis de que un valor más bajo en la puntuación ISG refleja un mejor resultado. Los participantes que transfirieron del estudio de uso compasivo comenzaron el tratamiento bajo el estudio de uso compasivo, que se inició en 2016. Las puntuaciones ISG se midieron a partir de muestras recolectadas bajo el estudio de uso compasivo. Por lo tanto, el marco de tiempo de medida de resultado para estos sujetos puede ser más larga que la duración del estudio especificada en la sección de protocolo de este registro de estudio, ya que el tiempo total de tratamiento entre los dos estudios en los que participaron es más largo. |
Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones de ISG se observaron desde 431 días antes del tratamiento a 2383 días después del inicio del tratamiento. Al principio en la visita al tratamiento (días medios de tratamiento = 3), la puntuación media ISG fue de 14.4 puntaje Z (desviación estándar = 12.8).
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Medición de la gravedad de la enfermedad evaluada por la escala de gravedad de la enfermedad diaria del diario
Periodo de tiempo: Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones del diario se observaron desde 117 días antes del tratamiento hasta 2476 días después del inicio del tratamiento. En la visita 210 (días medios de tratamiento = 335), el puntaje promedio medio del diario fue de 1.2 (DE = 0.4).
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La Escala de Severidad de la Enfermedad del Diario es una encuesta diaria que los cuidadores completan en función de la condición clínica del participante durante el día e incluye elementos como el sueño ininterrumpido, la irritabilidad o la participación de la piel. Cada elemento se califica de 0 a 4 (0 = sin síntomas; 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados; 3 = síntomas más graves; 4 = síntomas graves). Todos los puntajes de los artículos se promedian para obtener una puntuación total del diario. Los participantes que transfirieron del estudio de uso compasivo comenzaron el tratamiento bajo el estudio de uso compasivo, que se inició en 2016. Ya se completaron diarios y las puntuaciones del diario calculadas bajo el estudio de uso compasivo. Por lo tanto, el marco de tiempo de medida de resultado para estos sujetos puede ser más larga que la duración del estudio especificada en la sección de protocolo de este registro de estudio, ya que el tiempo total de tratamiento entre los dos estudios en los que participaron es más largo. |
Se incluyen todos los valores longitudinales. Las puntuaciones del diario se observaron desde 117 días antes del tratamiento hasta 2476 días después del inicio del tratamiento. En la visita 210 (días medios de tratamiento = 335), el puntaje promedio medio del diario fue de 1.2 (DE = 0.4).
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Adeline Vanderver, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 18-015414
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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