Trattamento con inibitori JAK nell'AGS

Criterio di inclusione:

• Identificazione clinica o molecolare della sindrome di Aicardi Goutières comprese le seguenti caratteristiche

  • Liquido cerebrospinale (CSF) o marcatori ematici che suggeriscono aumenti dei marcatori di attivazione dell'interferone tra cui pleiocitosi del liquido cerebrospinale, aumento dell'interferone e/o aumenti della neopterina e della tetraidrobiopterina
  • Evidenza di malattia neurologica al neuroimaging, incluse calcificazioni intracraniche e/o una leucoencefalopatia
  • Caratteristiche cliniche della malattia incluse caratteristiche come microcefalia, encefalopatia subacuta, miopatia, diplegia spastica, interessamento cutaneo, epatite autoimmune, anomalie ematologiche
  • OR hanno documentato mutazioni ritenute patogene in un gene associato all'AGS.
• Hanno ≥1 mese di età.
• Hanno un peso corporeo ≥4,5 kg.
• Le femmine dopo il menarca devono avere un test di gravidanza su siero/urina negativo e devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, inclusa l'astinenza, un metodo di barriera (diaframma o preservativo), Depo-Provera o un contraccettivo orale, per tutta la durata dello studio.
• Autorizzazione del genitore/tutore (consenso informato).

Criteri di esclusione:

• Sono in gravidanza o in allattamento al momento dell'ingresso o non sono in grado di utilizzare la contraccezione come descritto di seguito

  • Sono donne in età fertile (donne > 12 o che hanno avuto almeno un ciclo mestruale indipendentemente dall'età) che sono sessualmente attive e che non accettano di utilizzare 2 forme di metodi altamente efficaci di controllo delle nascite (vedi sotto) o rimangono astinenti durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
  • Sono maschi sessualmente attivi che non accettano di utilizzare 2 forme di controllo delle nascite altamente efficace (vedi sotto) con partner femminili in età fertile o rimangono astinenti durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

  • Ciascuno dei seguenti è considerato un singolo metodo di controllo delle nascite altamente efficace (il paziente dovrebbe sceglierne 2):

    • contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili
    • preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida
    • cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida
    • dispositivo intrauterino
    • sistema intrauterino (ad esempio, bobina di rilascio del progestinico)
    • maschio vasectomizzato (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato)
• Stato di salute generale che, a parere dello sperimentatore, limita la sicurezza dell'uso di bariticinib
• Sono stati esposti a un vaccino vivo entro 12 settimane prima dell'ingresso o si prevede che necessitino/ricevano un vaccino vivo (compresa la vaccinazione contro l'herpes zoster) durante il corso dello studio, ad eccezione delle vaccinazioni orali contro il rotavirus per le quali il periodo di tempo è 2 settimane. I giovani pazienti che non sono ancora vaccinati e non saranno in grado di ricevere vaccini vivi mentre stanno ricevendo il farmaco del programma (baricitinib) possono essere inclusi dopo una conversazione documentata da parte di un medico non affiliato allo studio o il monitor medico con i genitori per garantire che i genitori consenso e comprensione del rapporto rischio/beneficio della mancata vaccinazione programmata. Questi soggetti saranno inclusi nello studio solo dopo che un medico che ottiene il consenso descriva anche il rapporto rischio/beneficio di non ricevere vaccinazioni programmate.

• Avere le seguenti prove di insufficienza renale:

  • Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basata sulla più recente creatinina sierica disponibile di
  • Bambini con un eGFR di
  • La creatinina deve essere misurata utilizzando la tecnica della spettrometria di massa per diluizione isotopica (IDMS) per monitorare l'eGFR, se disponibile. Altri metodi sono consentiti ma non preferiti. I test di laboratorio che utilizzano altri metodi non verranno utilizzati per monitorare l'eGFR.

• Avere una delle seguenti anomalie ematologiche specifiche sui test di laboratorio di screening:

  • Emoglobina
  • Neutropenia [conta assoluta dei neutrofili (ANC)
  • CD4
  • Trombocitopenia (piastrine

• Avere uno dei seguenti rischi infettivi:

  • Evidenza di infezione attiva, al momento dell'ingresso o durante il periodo di screening, che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio
  • Infezione grave o sistemica in corso o trattata in modo incompleto, escluse cellulite/osteomielite ritenute attribuibili ad AGS
  • Hanno avuto un'infezione sintomatica da herpes zoster entro 12 settimane prima dell'ingresso o durante il periodo di screening
  • Avere una storia di herpes zoster disseminato/complicato (ad esempio, coinvolgimento multidermatomico, coinvolgimento del sistema nervoso centrale o coinvolgimento sistemico inclusa epatite o polmonite)
  • Avere una storia di epatite B attiva, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  • Hanno avuto contatti familiari con una persona con tubercolosi attiva (TB) e non hanno ricevuto una profilassi appropriata e documentata per la tubercolosi
• Ha o ha avuto una storia di malattia linfoproliferativa; o segni o sintomi suggestivi di possibile malattia linfoproliferativa, o malattia maligna attiva primaria o ricorrente; o stato in remissione da un tumore maligno clinicamente significativo per
• Presenta anomalie epatiche coerenti con una grave malattia epatica cronica
• Avere risultati dell'ECG o dell'ecocardiogramma che includono un'aritmia non suscettibile di trattamento standard, grave ipertensione polmonare, grave valvola cardiaca (maggiore di insufficienza o stenosi lieve) o significativa insufficienza cardiaca sinistra [secondo le linee guida dell'American Heart Association (AHA), un fattore di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) 450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine); avere risultati dell'ecocardiogramma che, secondo l'opinione dello sperimentatore, li pone a maggior rischio se inclusi nello studio.
• Non sono in grado o non vogliono rendersi disponibili per la durata dello studio e/o non sono disposti a seguire le restrizioni/procedure dello studio
• Aver ricevuto un agente biologico immunosoppressivo/anticorpo monoclonale entro 4 emivite prima dell'ingresso, ad esempio anakinra (4 emivite=18 ore); etanercept (4 emivite=18 giorni); infliximab; o adalimumab (4 emivite=36 giorni). L'uso non è indicato nei soggetti che ricevono Natalizumab, Nivolumab, Trastuzumab, Denosumab e Belimumab. È consentito l'uso di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg).
• Hanno ricevuto o sono attualmente in trattamento con Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravescicale), cladribina, dipirone, pimecrolimus e tacrolimus (topico).
• Sono attualmente iscritti o interrotti negli ultimi 30 giorni da una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco o dispositivo (diverso dal prodotto sperimentale utilizzato in questo studio) o contemporaneamente iscritti a qualsiasi altro tipo della ricerca medica giudicata non compatibile scientificamente o dal punto di vista medico con questo studio.
• Avere valori dei test di laboratorio di screening al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione o il sito di indagine che, a parere dello sperimentatore, rappresentano un rischio inaccettabile per la partecipazione del paziente allo studio e non sono attribuibili ad AGS.
• Avere valori di screening dell'ormone stimolante la tiroide e/o della tiroxina al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio e valutati clinicamente significativi. Se i risultati dei test sono disponibili entro 1 mese, non sarà necessario ripetere il test sul paziente. I pazienti che ricevono tiroxina come terapia sostitutiva possono partecipare allo studio a condizione che sia stata somministrata una terapia stabile.
• Avere evidenza di tubercolosi attiva o latente come documentato da un test del derivato proteico purificato positivo (PPD) (indurimento ≥5 mm tra circa 2 e 3 giorni dopo l'applicazione, indipendentemente dalla storia della vaccinazione), storia medica e radiografia del torace allo screening. Il paziente può anche sottoporsi a un test QuantiFERON®-TB Gold. Se il test è positivo o indeterminato, il paziente può essere sottoposto a valutazione che include una radiografia del torace (CXR) e PPD e valutato per il probabile rischio di infezione da tubercolosi attiva. Nei neonati < 12 mesi di età, è possibile utilizzare i test materni e paterni invece di testare il paziente. Il rischio per la tubercolosi sarà valutato anche utilizzando domande convalidate da The Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases (vedi sotto).

Domande convalidate per determinare il rischio di infezione da tubercolosi latente (LTBI) nei bambini negli Stati Uniti

• Un familiare o un contatto ha avuto la tubercolosi?
• Un membro della famiglia ha avuto un risultato positivo al test cutaneo alla tubercolina?
• Suo figlio è nato in un paese ad alto rischio (paesi diversi da Stati Uniti, Canada, Australia, Nuova Zelanda o paesi dell'Europa occidentale e settentrionale)?

• Tuo figlio ha viaggiato in un paese ad alto rischio? Quanti contatti ha avuto tuo figlio con la popolazione residente?

  • Avere un test positivo per l'epatite B definito come (1) positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, o (2) positivo per l'anticorpo anti-core dell'epatite B, ma negativo per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (a meno che l'anticorpo anti-epatite B non sia ritenuto essere un risultato falso positivo). In quest'ultimo caso è richiesta la conferma della presenza del virus dell'epatite B (HBV) mediante test del DNA. Un risultato indeterminato dell'HBV DNA è considerato un'infezione da HBV. Se i risultati dei test sono disponibili nei 3 mesi precedenti, il paziente non dovrà essere nuovamente testato: se uno qualsiasi dei test dell'epatite B ha un risultato indeterminato, il test di conferma verrà eseguito con un metodo alternativo. Nei neonati < 3 mesi di età, è possibile utilizzare il test materno invece di testare il paziente.
  • Avere il virus dell'epatite C (positivo per l'anticorpo anti-epatite C con presenza confermata di virus dell'epatite C);
  • Avere evidenza di infezione da HIV e/o anticorpi HIV positivi. Se sono disponibili i risultati dei test effettuati nei 3 mesi precedenti, il paziente non dovrà essere ritestato. Nei neonati < 12 mesi di età, il test materno può essere utilizzato invece di testare il paziente.
  • Avere il virus dell'HIV. Nei neonati
  • Assunzione di un farmaco concomitante nell'elenco dei criteri di esclusione (si prega di consultare il team dello studio se necessario).