JAK-remmerbehandeling bij AGS

Inclusiecriteria:

• Klinische of moleculaire identificatie van het Aicardi Goutières-syndroom, inclusief de volgende kenmerken

  • Cerebrospinale vloeistof (CSF) of bloedmarkers die wijzen op verhogingen van markers van interferonactivering, waaronder CSF-pleocytose, verhoging van interferon en/of verhogingen van neopterine en tetrahydrobiopterine
  • Bewijs van neurologische ziekte op neuroimaging inclusief intracraniale calcificaties en/of een leuko-encefalopathie
  • Klinische kenmerken van de ziekte, waaronder kenmerken zoals microcefalie, subacute encefalopathie, myopathie, spastische diplegie, huidbetrokkenheid, auto-immuunhepatitis, hematologische afwijkingen
  • OF hebben gedocumenteerde mutaties die als pathogeen worden beschouwd in een AGS-geassocieerd gen.
• Zijn ≥1 maand oud.
• Zijn ≥4,5 kg lichaamsgewicht.
• Vrouwen na de menarche moeten een negatieve urine-/serumzwangerschapstest hebben en moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken, waaronder onthouding, een barrièremethode (diafragma of condoom), Depo-Provera of een oraal anticonceptiemiddel, gedurende de duur van het onderzoek.
• Toestemming van ouder/voogd (geïnformeerde toestemming).

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger bent of borstvoeding geeft op het moment van binnenkomst of niet in staat bent om anticonceptie te gebruiken zoals hieronder beschreven

  • Zijn vrouwen in de vruchtbare leeftijd (vrouwen >12 of die ten minste één menstruatie hebben gehad ongeacht hun leeftijd) die seksueel actief zijn en niet akkoord gaan met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden (zie hieronder) of onthouding blijven tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct
  • Seksueel actieve mannen zijn die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie (zie hieronder) met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd of onthouding blijven tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

  • Elk van de volgende wordt beschouwd als een enkele zeer effectieve methode van anticonceptie (de patiënt moet er 2 kiezen):

    • orale, injecteerbare of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva
    • condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil
    • occlusiekap (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil
    • spiraaltje
    • intra-uterien systeem (bijvoorbeeld progestageen afgevende spoel)
    • gevasectomeerde man (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat)
• Algehele gezondheidstoestand die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van het gebruik van bariticinib beperkt
• Blootgesteld zijn aan een levend vaccin binnen 12 weken voorafgaand aan deelname of zullen naar verwachting een levend vaccin nodig hebben/krijgen (inclusief herpes zoster-vaccinatie) in de loop van het onderzoek, met uitzondering van orale rotavirusvaccinaties waarvoor de tijdsperiode 2 is weken. Jonge patiënten die nog niet zijn gevaccineerd en geen levende vaccins kunnen krijgen terwijl ze het programmageneesmiddel (baricitinib) krijgen, kunnen worden opgenomen na een gedocumenteerd gesprek door een arts die niet bij de studie is aangesloten of de medische monitor met de ouders om ervoor te zorgen dat de ouders toestemming en begrip van de risico-batenverhouding van het niet ontvangen van geplande vaccinaties. Deze proefpersonen zullen alleen in het onderzoek worden opgenomen nadat een arts die toestemming heeft verkregen, ook de risico-batenverhouding beschrijft van het niet ontvangen van geplande vaccinaties.

• Heb het volgende bewijs van nierinsufficiëntie:

  • Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) op basis van het meest recent beschikbare serumcreatinine van
  • Kinderen met een eGFR van
  • De creatinine moet worden gemeten met behulp van de Isotopic Dilution Mass Spectrometry (IDMS)-techniek om de eGFR te controleren, indien beschikbaar. Andere methoden zijn toegestaan, maar hebben niet de voorkeur. Laboratoriumtests met andere methoden worden niet gebruikt om de eGFR te controleren.

• Een van de volgende specifieke hematologische afwijkingen hebben bij screening laboratoriumtests:

  • Hemoglobine
  • Neutropenie [absoluut aantal neutrofielen (ANC)
  • CD4
  • Trombocytopenie (bloedplaatjes

• Een van de volgende besmettelijke risico's hebben:

  • Bewijs van actieve infectie, op het moment van binnenkomst of tijdens de screeningperiode, die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor deelname aan het onderzoek
  • Aanhoudende of onvolledig behandelde ernstige of systemische infectie, met uitzondering van cellulitis/osteomyelitis die wordt toegeschreven aan AGS
  • Symptomische herpes zoster-infectie hebben gehad binnen 12 weken voorafgaand aan binnenkomst of tijdens de screeningperiode
  • Een voorgeschiedenis hebben van gedissemineerde/gecompliceerde herpes zoster (bijvoorbeeld multidermatomale betrokkenheid, betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of systemische betrokkenheid waaronder hepatitis of pneumonitis)
  • Een voorgeschiedenis hebben van actieve hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
  • Huishoudelijk contact hebben gehad met een persoon met actieve tuberculose (tbc) en geen geschikte en gedocumenteerde profylaxe voor tbc hebben gekregen
• Een voorgeschiedenis van lymfoproliferatieve ziekte heeft of heeft gehad; of tekenen of symptomen die wijzen op mogelijke lymfoproliferatieve ziekte, of actieve primaire of terugkerende kwaadaardige ziekte; of in remissie zijn geweest van een klinisch significante maligniteit voor
• Leverafwijkingen hebben die overeenkomen met een ernstige, chronische leverziekte
• ECG- of echocardiogramresultaten hebben die een aritmie bevatten die onaanvaardbaar is voor standaardbehandeling, ernstige pulmonale hypertensie, ernstige hartklep (meer dan milde insufficiëntie of stenose), of aanzienlijk linkerhartfalen [volgens de richtlijnen van de American Heart Association (AHA), een linkerventrikel-ejectiefactor (LVEF) 450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen); echocardiogramresultaten hebben die, naar de mening van de onderzoeker, hen een groter risico opleveren als ze in het onderzoek worden opgenomen.
• Zich niet beschikbaar kunnen of willen stellen voor de duur van de studie en/of studiebeperkingen/procedures niet willen volgen
• Een immunosuppressief biologisch middel/monoklonaal antilichaam hebben gekregen binnen 4 halfwaardetijden voorafgaand aan opname, bijvoorbeeld anakinra (4 halfwaardetijden = 18 uur); etanercept (4 halfwaardetijden=18 dagen); infliximab; of adalimumab (4 halfwaardetijden = 36 dagen). Gebruik is niet geïndiceerd bij personen die Natalizumab, Nivolumab, Trastuzumab, Denosumab en Belimumab krijgen. Gebruik van intraveneus immunoglobuline (IVIg) is toegestaan.
• Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (Intravesicaal), Cladribine, Dipyrone, Pimecrolimus en Tacrolimus (Actueel) hebben ontvangen of momenteel worden behandeld.
• Momenteel ingeschreven zijn in, of gestopt zijn binnen de laatste 30 dagen na, een klinische studie met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of apparaat (anders dan het onderzoeksproduct dat in deze studie wordt gebruikt), of gelijktijdig ingeschreven zijn in een ander type van medisch onderzoek dat niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar wordt geacht met dit onderzoek.
• Zorg voor screeningslaboratoriumtestwaarden buiten het referentiebereik voor de populatie of onderzoekslocatie die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico vormen voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek en niet toe te schrijven zijn aan AGS.
• Schildklierstimulerend hormoon- en/of thyroxinewaarden hebben die buiten het referentiebereik van het laboratorium liggen en die als klinisch significant worden beoordeeld. Als er binnen 1 maand resultaten van testen beschikbaar zijn, hoeft de patiënt niet opnieuw te worden getest. Patiënten die thyroxine krijgen als vervangingstherapie kunnen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat een stabiele therapie is toegediend.
• Bewijs hebben van actieve of latente tuberculose zoals gedocumenteerd door een positieve test op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) (≥5 mm verharding tussen ongeveer 2 en 3 dagen na aanbrengen, ongeacht de vaccinatiegeschiedenis), medische geschiedenis en röntgenfoto van de borst bij screening. De patiënt kan ook een QuantiFERON®-TB Gold-test ondergaan. Als de test positief of onbepaald is, kan de patiënt worden geëvalueerd, inclusief een thoraxfoto (CXR) en PPD, en worden beoordeeld op waarschijnlijk risico op actieve tuberculose-infectie. Bij baby's jonger dan 12 maanden kunnen maternale en paternale tests worden gebruikt in plaats van de patiënt te testen. Het risico op tuberculose wordt ook beoordeeld aan de hand van gevalideerde vragen uit The Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases (zie hieronder).

Gevalideerde vragen voor het bepalen van het risico op latente tuberculose-infectie (LTBI) bij kinderen in de Verenigde Staten

• Heeft een familielid of contactpersoon tuberculose gehad?
• Heeft een familielid een positieve tuberculinehuidtest gehad?
• Is uw kind geboren in een risicoland (andere landen dan de Verenigde Staten, Canada, Australië, Nieuw-Zeeland of West- en Noord-Europese landen)?

• Is uw kind naar een risicoland gereisd? Hoeveel contact had uw kind met de inwonende bevolking?

  • Heb een positieve test voor hepatitis B gedefinieerd als (1) positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, of (2) positief voor anti-hepatitis B-kernantilichaam, maar negatief voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (tenzij wordt aangenomen dat het anti-hepatitis B-kernantilichaam een vals-positief resultaat zijn). In het laatste geval is bevestiging van de aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV) door middel van DNA-onderzoek vereist. Een onbepaald HBV-DNA-resultaat wordt beschouwd als een HBV-infectie. Als er binnen de afgelopen 3 maanden testresultaten beschikbaar zijn, hoeft de patiënt niet opnieuw te worden getest: als een van de hepatitis B-testen een onbepaald resultaat heeft, wordt een bevestigende test uitgevoerd met een alternatieve methode. Bij baby's jonger dan 3 maanden kan maternale testen worden gebruikt in plaats van de patiënt te testen.
  • Hepatitis C-virus hebben (positief voor anti-hepatitis C-antilichamen met bevestigde aanwezigheid van hepatitis C-virus);
  • Bewijs hebben van HIV-infectie en/of positieve HIV-antilichamen. Als er binnen de afgelopen 3 maanden resultaten beschikbaar zijn van testen, hoeft de patiënt niet opnieuw te worden getest. Bij baby's jonger dan 12 maanden kan maternale testen worden gebruikt in plaats van de patiënt te testen.
  • HIV-virus hebben. Bij zuigelingen
  • Gelijktijdig gebruik van medicatie die op de lijst met uitsluitingscriteria staat (raadpleeg indien nodig het onderzoeksteam).