Léčba inhibitory JAK v AGS

Kritéria pro zařazení:

• Klinická nebo molekulární identifikace syndromu Aicardi Goutières včetně následujících znaků

  • Markery mozkomíšního moku (CSF) nebo krve naznačující zvýšení markerů aktivace interferonu včetně pleocytózy CSF, zvýšení interferonu a/nebo zvýšení neopterinu a tetrahydrobiopterinu
  • Důkaz neurologického onemocnění na neurozobrazování včetně intrakraniálních kalcifikací a/nebo leukoencefalopatie
  • Klinické příznaky onemocnění včetně rysů, jako je mikrocefalie, subakutní encefalopatie, myopatie, spastická diplegie, kožní postižení, autoimunitní hepatitida, hematologické abnormality
  • NEBO mají zdokumentované mutace považované za patogenní v genu asociovaném s AGS.
• Jsou starší 1 měsíce.
• Mají tělesnou hmotnost ≥ 4,5 kg.
• Ženy po menarche musí mít negativní těhotenský test v moči/séru a po dobu trvání studie musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, včetně abstinence, bariérové ​​metody (bránice nebo kondom), Depo-Provera nebo perorální antikoncepce.
• Povolení rodičů/opatrovníka (informovaný souhlas).

Kritéria vyloučení:

• Jste těhotná nebo kojící v době vstupu nebo nemůžete používat antikoncepci, jak je uvedeno níže

  • Jsou ženy ve fertilním věku (ženy >12 nebo které měly alespoň jednu menstruaci bez ohledu na věk), které jsou sexuálně aktivní a nesouhlasí s používáním 2 forem vysoce účinných metod antikoncepce (viz níže) nebo zůstávají během abstinence? studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu
  • Jsou sexuálně aktivní muži, kteří nesouhlasí s používáním 2 forem vysoce účinné antikoncepce (viz níže) s partnerkami ve fertilním věku nebo zůstávají abstinenti během studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

  • Každá z následujících je považována za jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (pacientka by si měla vybrat 2):

    • perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce
    • kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem
    • okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem
    • nitroděložní tělísko
    • nitroděložní systém (například spirála uvolňující progestin)
    • muž po vazektomii (s příslušnou dokumentací po vasektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu)
• Celkový zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího omezuje bezpečnost použití bariticinibu
• byli vystaveni živé vakcíně během 12 týdnů před vstupem nebo se očekává, že budou potřebovat/obdržet živou vakcínu (včetně očkování proti herpes zoster) v průběhu studie, s výjimkou orálního očkování proti rotavirům, pro které je časové období 2 týdnů. Mladí pacienti, kteří ještě nejsou očkováni a nebudou schopni dostat živé vakcíny, zatímco dostávají programový lék (baricitinib), mohou být zařazeni po zdokumentovaném rozhovoru lékaře, který není zapojen do studie, nebo lékařského monitoru s rodiči, aby bylo zajištěno rodičovství. souhlas a pochopení poměru rizika a přínosu neabsolvování plánovaného očkování. Tito jedinci budou zařazeni do studie pouze poté, co lékař, který získá souhlas, také popíše poměr rizika/přínosu neabsolvování plánovaných očkování.

• Máte následující známky renální insuficience:

  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) na základě nejnovějšího dostupného sérového kreatininu
  • Děti s eGFR
  • Kreatinin by měl být měřen pomocí techniky Isotopic Dilution Mass Spectrometry (IDMS) pro monitorování eGFR, pokud je k dispozici. Jiné metody jsou povoleny, ale nejsou preferovány. Laboratorní vyšetření pomocí jiných metod se pro sledování eGFR nepoužije.

• Máte některou z následujících specifických hematologických abnormalit při screeningových laboratorních testech:

  • Hemoglobin
  • Neutropenie [absolutní počet neutrofilů (ANC)
  • CD4
  • Trombocytopenie (trombocytopenie

• Máte některá z následujících infekčních rizik:

  • Důkaz aktivní infekce v době vstupu nebo během období screeningu, který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro účast ve studii
  • Probíhající nebo neúplně léčená těžká nebo systémová infekce, s výjimkou celulitidy/osteomyelitidy, která je považována za způsobenou AGS
  • Měli jste symptomatickou infekci herpes zoster během 12 týdnů před vstupem nebo během období screeningu
  • Máte v anamnéze diseminovaný/komplikovaný pásový opar (například multidermatomální postižení, postižení centrálního nervového systému nebo systémové postižení včetně hepatitidy nebo pneumonitidy)
  • Máte v anamnéze aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
  • měli kontakt v domácnosti s osobou s aktivní tuberkulózou (TBC) a nedostali vhodnou a zdokumentovanou profylaxi proti TBC
• Máte nebo jste měli v anamnéze lymfoproliferativní onemocnění; nebo známky nebo symptomy naznačující možné lymfoproliferativní onemocnění nebo aktivní primární nebo rekurentní maligní onemocnění; nebo byl v remisi klinicky významné malignity
• Mají jaterní abnormality odpovídající závažnému chronickému onemocnění jater
• Mít výsledky EKG nebo echokardiogramu, které zahrnují arytmii nepřizpůsobenou standardní léčbě, závažnou plicní hypertenzi, závažnou srdeční chlopeň (větší než mírná insuficience nebo stenóza) nebo významné selhání levého srdce [podle pokynů American Heart Association (AHA), ejekční faktor levé komory (LVEF) 450 ms pro muže a >470 ms pro ženy); mít výsledky echokardiogramu, které je podle názoru zkoušejícího vystaví většímu riziku, pokud budou zahrnuty do studie.
• nejsou schopni nebo ochotni být k dispozici po dobu trvání studie a/nebo nejsou ochotni dodržovat studijní omezení/postupy
• Dostali imunosupresivní biologické činidlo/monoklonální protilátku během 4 poločasů před vstupem, například anakinra (4 poločasy = 18 hodin); etanercept (4 poločasy = 18 dní); infliximab; nebo adalimumab (4 poločasy = 36 dní). Použití není indikováno u subjektů užívajících natalizumab, nivolumab, trastuzumab, denosumab a belimumab. Použití intravenózního imunoglobulinu (IVIg) je povoleno.
• Dostali jste nebo jste v současné době léčeni Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravezikální), kladribin, dipyron, pimekrolimus a takrolimus (topický).
• jsou v současné době zařazeni do klinického hodnocení, jehož součástí je hodnocený produkt nebo neschválené použití léčiva nebo zařízení (jiného než hodnoceného produktu použitého v této studii), nebo jsou v průběhu posledních 30 dnů od něj přerušeni, nebo jsou současně zařazeni do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.
• Mít hodnoty screeningových laboratorních testů mimo referenční rozsah pro populaci nebo vyšetřovací místo, které podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelné riziko pro účast pacienta ve studii a nelze je přičíst AGS.
• Proveďte screening hodnot hormonu stimulujícího štítnou žlázu a/nebo tyroxinu mimo referenční rozmezí laboratoře a jsou hodnoceny jako klinicky významné. Pokud jsou výsledky testování k dispozici do 1 měsíce, pacient nebude muset být znovu testován. Pacienti, kteří dostávají tyroxin jako substituční terapii, se mohou studie zúčastnit za předpokladu, že jim byla podávána stabilní terapie.
• Mít důkazy o aktivní nebo latentní TBC doložené pozitivním testem purifikovaných proteinových derivátů (PPD) (indurace ≥5 mm mezi přibližně 2 a 3 dny po aplikaci, bez ohledu na vakcinaci), anamnézu a rentgen hrudníku při screeningu. Pacient může také podstoupit test QuantiFERON®-TB Gold. Pokud je test pozitivní nebo neurčitý, pacient může podstoupit vyšetření včetně rentgenu hrudníku (CXR) a PPD a vyhodnotit pravděpodobné riziko aktivní tuberkulózní infekce. U kojenců ve věku < 12 měsíců lze místo testování pacienta použít testování matky a otce. Riziko pro TBC bude také hodnoceno pomocí ověřených otázek z The Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases (viz níže).

Ověřené otázky pro stanovení rizika latentní tuberkulózní infekce (LTBI) u dětí ve Spojených státech

• Měl někdo z rodiny nebo kontaktní osoby tuberkulózu?
• Měl někdo z rodiny pozitivní výsledek tuberkulinového kožního testu?
• Narodilo se vaše dítě ve vysoce rizikové zemi (jiné země než Spojené státy americké, Kanada, Austrálie, Nový Zéland nebo země západní a severní Evropy)?

• Cestovalo vaše dítě do vysoce rizikové země? Do jaké míry bylo vaše dítě v kontaktu s místní populací?

  • Mít pozitivní test na hepatitidu B definovaný jako (1) pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo (2) pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, ale negativní na povrchovou protilátku proti hepatitidě B (pokud se nemyslí na jádrovou protilátku proti hepatitidě B být falešně pozitivní výsledek). V druhém případě je vyžadováno potvrzení přítomnosti viru hepatitidy B (HBV) testem DNA. Neurčitý výsledek HBV DNA je považován za infekci HBV. Pokud jsou k dispozici výsledky z testování během předchozích 3 měsíců, pak pacient nebude muset být znovu testován: Pokud některý z testů na hepatitidu B má neurčitý výsledek, bude potvrzující testování provedeno alternativní metodou. U kojenců ve věku < 3 měsíce lze místo testování pacienta použít testování matky.
  • Mít virus hepatitidy C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě C s potvrzenou přítomností viru hepatitidy C);
  • Mít důkaz o infekci HIV a/nebo pozitivní protilátky proti HIV. Pokud jsou k dispozici výsledky z testování během předchozích 3 měsíců, pacient nebude muset být znovu testován. U kojenců ve věku < 12 měsíců lze místo testování pacienta použít testování matky.
  • Mít virus HIV. U kojenců
  • Současné užívání léků na seznamu vylučovacích kritérií (prosím konzultujte studijní tým podle potřeby).