Tratamento com Inibidor de JAK em AGS

Critério de inclusão:

• Identificação clínica ou molecular da Síndrome de Aicardi Goutières, incluindo as seguintes características

  • Líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores sanguíneos sugerindo elevações de marcadores de ativação de interferon, incluindo pleocitose no LCR, elevação de interferon e/ou elevações de neopterina e tetrahidrobiopterina
  • Evidência de doença neurológica em neuroimagem, incluindo calcificações intracranianas e/ou uma leucoencefalopatia
  • Características clínicas da doença, incluindo características como microcefalia, encefalopatia subaguda, miopatia, diplegia espástica, envolvimento da pele, hepatite autoimune, anormalidades hematológicas
  • OU têm mutações documentadas consideradas patogênicas em um gene associado à AGS.
• Têm ≥1 mês de idade.
• São ≥4,5 kg de peso corporal.
• As mulheres após a menarca devem ter um teste de gravidez de urina/soro negativo e devem usar um método aceitável de contracepção, incluindo abstinência, um método de barreira (diafragma ou preservativo), Depo-Provera ou um contraceptivo oral, durante o estudo.
• Permissão dos pais/responsáveis ​​(consentimento informado).

Critério de exclusão:

• Estão grávidas ou amamentando no momento da entrada ou incapazes de usar métodos contraceptivos conforme detalhado abaixo

  • São mulheres com potencial para engravidar (mulheres >12 ou que tiveram pelo menos um período menstrual independentemente da idade) que são sexualmente ativas e que não concordam em usar 2 formas de métodos altamente eficazes de controle de natalidade (veja abaixo) ou permanecem abstinentes durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto experimental
  • São homens sexualmente ativos que não concordam em usar 2 formas de controle de natalidade altamente eficazes (veja abaixo) com parceiras com potencial para engravidar ou permanecem abstinentes durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto sob investigação.

  • Cada um dos seguintes é considerado um único método altamente eficaz de controle de natalidade (o paciente deve escolher 2):

    • contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados
    • preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida
    • capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida
    • dispositivo intrauterino
    • sistema intrauterino (por exemplo, bobina de liberação de progestágeno)
    • homem vasectomizado (com a documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado)
• Estado geral de saúde que, na opinião do investigador, limita a segurança do uso de bariticinibe
• Foram expostos a uma vacina viva dentro de 12 semanas antes da entrada ou se espera que precisem/recebam uma vacina viva (incluindo vacinação contra herpes zoster) durante o estudo, com exceção de vacinas orais contra rotavírus para as quais o período de tempo é 2 semanas. Pacientes jovens que ainda não foram vacinados e não poderão receber vacinas vivas enquanto estiverem recebendo o medicamento do programa (baricitinibe) podem ser incluídos após uma conversa documentada por um médico não afiliado ao estudo ou pelo monitor médico com os pais para garantir consentimento e compreensão da relação risco/benefício de não receber as vacinas programadas. Esses indivíduos só serão incluídos no estudo depois que um médico obter o consentimento também descrever a relação risco/benefício de não receber as vacinas programadas.

• Apresentar as seguintes evidências de insuficiência renal:

  • Uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) com base na creatinina sérica disponível mais recente de
  • Crianças com eGFR de
  • A creatinina deve ser medida usando a técnica de espectrometria de massa por diluição isotópica (IDMS) para monitorar a eGFR, se disponível. Outros métodos são permitidos, mas não são preferidos. Testes laboratoriais usando outros métodos não serão usados ​​para monitorar a eGFR.

• Ter qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas específicas nos exames laboratoriais de triagem:

  • Hemoglobina
  • Neutropenia [contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
  • CD4
  • Trombocitopenia (plaquetas

• Tem algum dos seguintes riscos infecciosos:

  • Evidência de infecção ativa, no momento da entrada ou durante o período de triagem, que, na opinião do investigador, representaria um risco inaceitável para a participação no estudo
  • Infecção sistêmica ou grave em curso ou tratada de forma incompleta, excluindo celulite/osteomielite que se acredita ser atribuível à AGS
  • Tiveram infecção sintomática por herpes zoster nas 12 semanas anteriores à entrada ou durante o período de triagem
  • Tem história de herpes zoster disseminado/complicado (por exemplo, envolvimento multidérmico, envolvimento do sistema nervoso central ou envolvimento sistêmico, incluindo hepatite ou pneumonite)
  • Tem histórico de hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Teve contato domiciliar com uma pessoa com tuberculose ativa (TB) e não recebeu profilaxia apropriada e documentada para TB
• Tem ou teve história de doença linfoproliferativa; ou sinais ou sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, ou doença maligna primária ou recorrente ativa; ou esteve em remissão de malignidade clinicamente significativa para
• Têm anormalidades hepáticas consistentes com doença hepática crônica grave
• Apresentar resultados de ECG ou ecocardiograma que incluam uma arritmia não passível de tratamento padrão, hipertensão pulmonar grave, valvular cardíaca grave (maior que insuficiência leve ou estenose) ou insuficiência cardíaca esquerda significativa [de acordo com as diretrizes da American Heart Association (AHA), um fator de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) 450 ms para homens e >470 ms para mulheres); têm resultados de ecocardiograma que, na opinião do investigador, os colocam em maior risco se incluídos no estudo.
• Não podem ou não querem se disponibilizar durante o estudo e/ou não querem seguir as restrições/procedimentos do estudo
• Ter recebido um agente biológico imunossupressor/anticorpo monoclonal dentro de 4 meias-vidas antes da entrada, por exemplo, anakinra (4 meias-vidas = 18 horas); etanercepte (4 meias-vidas=18 dias); infliximabe; ou adalimumabe (4 meias-vidas = 36 dias). O uso não é indicado em indivíduos recebendo Natalizumabe, Nivolumabe, Trastuzumabe, Denosumabe e Belimumabe. O uso de imunoglobulina intravenosa (IVIg) é permitido.
• Ter recebido ou ser tratado atualmente com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (Intravesical), Cladribina, Dipirona, Pimecrolimus e Tacrolimus (Tópico).
• Estão atualmente inscritos ou descontinuados nos últimos 30 dias a partir de um estudo clínico envolvendo um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo (que não seja o produto experimental usado neste estudo) ou simultaneamente inscritos em qualquer outro tipo de pesquisa médica julgada não ser científica ou clinicamente compatível com este estudo.
• Apresentar valores de exames laboratoriais de triagem fora da faixa de referência para a população ou centro de investigação que, na opinião do investigador, representam um risco inaceitável para a participação do paciente no estudo e não são atribuíveis à AGS.
• Têm valores de hormônio estimulante da tireoide e/ou tiroxina de triagem fora do intervalo de referência do laboratório e são avaliados como clinicamente significativos. Se os resultados do teste estiverem disponíveis em 1 mês, o paciente não precisará ser testado novamente. Os pacientes que estão recebendo tiroxina como terapia de reposição podem participar do estudo desde que uma terapia estável tenha sido administrada.
• Ter evidência de TB ativa ou latente documentada por um teste de derivado de proteína purificada (PPD) positivo (endurecimento ≥5 mm entre aproximadamente 2 e 3 dias após a aplicação, independentemente do histórico de vacinação), histórico médico e radiografia de tórax na triagem. O paciente também pode fazer um teste QuantiFERON®-TB Gold. Se o teste for positivo ou indeterminado, o paciente pode ser submetido a uma avaliação, incluindo uma radiografia de tórax (CXR) e PPD e avaliado quanto ao risco provável de infecção por tuberculose ativa. Em bebês < 12 meses de idade, testes maternos e paternos podem ser usados ​​em vez de testar o paciente. O risco de TB também será avaliado usando perguntas validadas do Livro Vermelho: Relatório do Comitê de Doenças Infecciosas (veja abaixo).

Perguntas validadas para determinar o risco de infecção latente por tuberculose (LTBI) em crianças nos Estados Unidos

• Algum familiar ou contato teve tuberculose?
• Algum familiar teve resultado positivo no teste tuberculínico?
• Seu filho nasceu em um país de alto risco (países que não sejam os Estados Unidos, Canadá, Austrália, Nova Zelândia ou países da Europa Ocidental e do Norte)?

• Seu filho viajou para um país de alto risco? Quanto contato seu filho teve com a população residente?

  • Ter um teste positivo para hepatite B definido como (1) positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou (2) positivo para o anticorpo anti-hepatite B, mas negativo para o anticorpo de superfície da hepatite B (a menos que o anticorpo anti-hepatite B seja considerado um resultado falso positivo). Neste último caso, é necessária a confirmação da presença do vírus da hepatite B (HBV) por teste de DNA. Um resultado indeterminado do DNA do VHB é considerado infecção pelo VHB. Se os resultados do teste estiverem disponíveis nos 3 meses anteriores, o paciente não precisará ser testado novamente: Se algum dos testes de hepatite B tiver um resultado indeterminado, o teste de confirmação será realizado por um método alternativo. Em lactentes < 3 meses de idade, o teste materno pode ser usado em vez de testar o paciente.
  • Ter vírus da hepatite C (positivo para anticorpo anti-hepatite C com presença confirmada do vírus da hepatite C);
  • Ter evidência de infecção pelo HIV e/ou anticorpos anti-HIV positivos. Se os resultados do teste estiverem disponíveis nos 3 meses anteriores, o paciente não precisará ser testado novamente. Em bebês < 12 meses de idade, o teste materno pode ser usado em vez de testar o paciente.
  • Tem o vírus HIV. Em bebês
  • Tomando um medicamento concomitante na lista de critérios de exclusão (consulte a equipe do estudo conforme necessário).