JAK Inhibitor Treatment in AGS

Inklusjonskriterier:

• Klinisk eller molekylær identifikasjon av Aicardi Goutières syndrom inkludert følgende funksjoner

  • Cerebrospinalvæske (CSF) eller blodmarkører som tyder på forhøyede markører for interferonaktivering, inkludert CSF-pleocytose, forhøyet interferon og/eller forhøyede neopterin- og tetrahydrobiopterin
  • Bevis på nevrologisk sykdom på nevroimaging inkludert intrakranielle forkalkninger og eller en leukoencefalopati
  • Kliniske trekk ved sykdom, inkludert trekk som mikrocefali, subakutt encefalopati, myopati, spastisk diplegi, hudpåvirkning, autoimmun hepatitt, hematologiske abnormiteter
  • ELLER har dokumentert mutasjoner som antas å være patogene i et AGS-assosiert gen.
• Er ≥1 måned gamle.
• Er ≥4,5 kg i kroppsvekt.
• Kvinner etter menarche må ha en negativ urin-/serumgraviditetstest og må bruke en akseptabel prevensjonsmetode, inkludert abstinens, en barrieremetode (diafragma eller kondom), Depo-Provera eller et oralt prevensjonsmiddel i løpet av studien.
• Tillatelse fra foreldre/foresatte (informert samtykke).

Ekskluderingskriterier:

• Er gravid eller ammer på tidspunktet for innreise eller er ute av stand til å bruke prevensjon som beskrevet nedenfor

  • Er kvinner i fertil alder (kvinner >12 eller som har hatt minst én menstruasjon uavhengig av alder) som er seksuelt aktive og som ikke godtar å bruke 2 former for svært effektive prevensjonsmetoder (se nedenfor) eller forblir avholdende under studien og i minst 28 dager etter siste dose av forsøksproduktet
  • Er seksuelt aktive menn som ikke samtykker i å bruke 2 former for svært effektiv prevensjon (se nedenfor) med kvinnelige partnere i fertil alder eller forblir avholdende under studien og i minst 28 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

  • Hver av de følgende regnes som en enkelt svært effektiv prevensjonsmetode (pasienten bør velge 2):

    • orale, injiserbare eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler
    • kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille
    • okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille
    • intrauterin enhet
    • intrauterint system (for eksempel progestinfrigjørende spiral)
    • vasektomisert mann (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet)
• Generell helsestatus som etter utrederens mening begrenser sikkerheten ved bruk av bariticinib
• Har blitt eksponert for en levende vaksine innen 12 uker før innreise eller forventes å trenge/motta en levende vaksine (inkludert herpes zoster-vaksinasjon) i løpet av studien, med unntak av orale rotavirusvaksinasjoner der tidsperioden er 2 uker. Unge pasienter som ennå ikke er vaksinert og ikke vil være i stand til å motta levende vaksiner mens de mottar programmedikamentet (baricitinib) kan inkluderes etter en dokumentert samtale av en lege som ikke er tilknyttet studien eller medisinsk monitor med foreldrene for å sikre foreldrenes samtykke og forståelse av risiko/nytte-forholdet ved ikke å motta planlagte vaksinasjoner. Disse forsøkspersonene vil kun bli inkludert i studien etter at en lege som har innhentet samtykke også beskriver risiko/nytte-forholdet ved ikke å motta planlagte vaksinasjoner.

• Har følgende tegn på nyresvikt:

  • En estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) basert på det siste tilgjengelige serumkreatinin av
  • Barn med en eGFR på
  • Kreatininet bør måles ved å bruke Isotopic Dilution Mass Spectrometry (IDMS)-teknikken for å overvåke eGFR hvis tilgjengelig. Andre metoder er tillatt, men foretrekkes ikke. Laboratorietesting med andre metoder vil ikke bli brukt for å overvåke eGFR.

• Har noen av følgende spesifikke hematologiske abnormiteter på screening laboratorietester:

  • Hemoglobin
  • Nøytropeni [absolutt nøytrofiltall (ANC)
  • CD4
  • Trombocytopeni (blodplater

• Har noen av følgende smittsomme risikoer:

  • Bevis på aktiv infeksjon, på tidspunktet for innreise eller i løpet av screeningsperioden, som etter etterforskerens mening ville utgjøre en uakseptabel risiko for å delta i studien
  • Pågående eller ufullstendig behandlet alvorlig eller systemisk infeksjon, unntatt cellulitt/osteomyelitt som anses å kunne tilskrives AGS
  • Har hatt symptomatisk herpes zoster-infeksjon innen 12 uker før innreise eller under screeningsperioden
  • Har en historie med spredt/komplisert herpes zoster (for eksempel multidermatomal involvering, sentralnervesystempåvirkning eller systemisk involvering inkludert hepatitt eller pneumonitt)
  • Har en historie med aktiv hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
  • Har hatt husholdningskontakt med en person med aktiv tuberkulose (TB) og ikke fått hensiktsmessig og dokumentert profylakse mot tuberkulose
• Har eller har hatt en historie med lymfoproliferativ sykdom; eller tegn eller symptomer som tyder på mulig lymfoproliferativ sykdom, eller aktiv primær eller tilbakevendende ondartet sykdom; eller vært i remisjon fra klinisk signifikant malignitet for
• Har leveravvik i samsvar med alvorlig, kronisk leversykdom
• Har EKG- eller ekkokardiogramresultater som inkluderer en arytmi som ikke kan brukes av standardbehandling, alvorlig pulmonal hypertensjon, alvorlig hjerteklaff (større enn mild insuffisiens eller stenose), eller signifikant venstre hjertesvikt [i henhold til American Heart Association (AHA) retningslinjer, en venstre ventrikkel ejeksjonsfaktor (LVEF) 450 msek for menn og >470 msek for kvinner); har ekkokardiogramresultater som, etter utrederens mening, setter dem i større risiko dersom de inkluderes i studien.
• Er ute av stand til eller villige til å gjøre seg tilgjengelige i løpet av studiet og/eller er uvillige til å følge studiebegrensninger/prosedyrer
• Har mottatt et immunsuppressivt biologisk middel/monoklonalt antistoff innen 4 halveringstider før inntreden, for eksempel anakinra (4 halveringstider=18 timer); etanercept (4 halveringstider = 18 dager); infliximab; eller adalimumab (4 halveringstider=36 dager). Bruk er ikke indisert hos personer som får Natalizumab, Nivolumab, Trastuzumab, Denosumab og Belimumab. Bruk av intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) er tillatt.
• Har mottatt eller er nå behandlet med Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravesikalt), kladribin, dipyron, pimekrolimus og takrolimus (aktuelt).
• Er for øyeblikket registrert i, eller avbrutt i løpet av de siste 30 dagene fra, en klinisk utprøving som involverer et undersøkelsesprodukt eller ikke-godkjent bruk av et legemiddel eller en enhet (annet enn undersøkelsesproduktet som brukes i denne studien), eller samtidig registrert i en annen type av medisinsk forskning vurdert til å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien.
• Ha screening laboratorietestverdier utenfor referanseområdet for populasjonen eller undersøkelsesstedet som etter utrederens oppfatning utgjør en uakseptabel risiko for pasientens deltakelse i studien og ikke kan tilskrives AGS.
• Ha screening av tyreoideastimulerende hormon- og/eller tyroksinverdier utenfor laboratoriets referanseområde og vurderes å være klinisk signifikant. Hvis resultater er tilgjengelige fra testing innen 1 måned, trenger ikke pasienten å bli testet på nytt. Pasienter som får tyroksin som erstatningsterapi kan delta i studien forutsatt at stabil behandling er gitt.
• Ha bevis for aktiv eller latent TB som dokumentert ved en positiv renset proteinderivat (PPD) test (≥5 mm indurasjon mellom ca. 2 og 3 dager etter påføring, uavhengig av vaksinasjonshistorie), sykehistorie og røntgen av thorax ved screening. Pasienten kan også ha en QuantiFERON®-TB Gold-test. Hvis testen er positiv eller ubestemt, kan pasienten gjennomgå evaluering inkludert røntgen av thorax (CXR) og PPD og vurderes for sannsynlig risiko for aktiv tuberkuloseinfeksjon. Hos spedbarn under 12 måneder kan mors- og farstesting brukes i stedet for å teste pasienten. Risiko for tuberkulose vil også bli vurdert ved hjelp av validerte spørsmål fra The Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases (se nedenfor).

Validerte spørsmål for å bestemme risikoen for latent tuberkuloseinfeksjon (LTBI) hos barn i USA

• Har et familiemedlem eller kontakt hatt tuberkulose?
• Har et familiemedlem hatt et positivt resultat på tuberkulinhudtest?
• Ble barnet ditt født i et høyrisikoland (andre land enn USA, Canada, Australia, New Zealand eller vest- og nordeuropeiske land)?

• Har barnet ditt reist til et høyrisikoland? Hvor mye kontakt hadde barnet ditt med den fastboende befolkningen?

  • Ha en positiv test for hepatitt B definert som (1) positiv for hepatitt B overflateantigen, eller (2) positiv for antihepatitt B kjerneantistoff, men negativ for hepatitt B overflateantistoff (med mindre anti-hepatitt B kjerneantistoffet er antatt å være et falskt positivt resultat). I sistnevnte tilfelle kreves bekreftelse av tilstedeværelsen av hepatitt B-virus (HBV) ved DNA-testing. Et HBV DNA ubestemt resultat anses som HBV-infeksjon. Hvis resultater er tilgjengelige fra testing i løpet av de siste 3 månedene, trenger ikke pasienten å bli testet på nytt: Hvis noen av hepatitt B-testene har et ubestemt resultat, vil bekreftende testing bli utført med en alternativ metode. Hos spedbarn < 3 måneder kan morstesting brukes i stedet for å teste pasienten.
  • Har hepatitt C-virus (positiv for anti-hepatitt C-antistoff med bekreftet tilstedeværelse av hepatitt C-virus);
  • Har tegn på HIV-infeksjon og/eller positive HIV-antistoffer. Hvis resultater er tilgjengelige fra testing innen de siste 3 månedene, trenger ikke pasienten å bli testet på nytt. Hos spedbarn < 12 måneder kan morstesting brukes i stedet for å teste pasienten.
  • Har HIV-virus. Hos spedbarn
  • Å ta en samtidig medisinering på listen over eksklusjonskriterier (vennligst konsulter studieteamet etter behov).