Behandlung mit JAK-Inhibitoren bei AGS

Einschlusskriterien:

• Klinische oder molekulare Identifizierung des Aicardi-Goutières-Syndroms einschließlich der folgenden Merkmale

  • Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Blutmarker, die auf Erhöhungen von Markern der Interferonaktivierung hindeuten, einschließlich CSF-Pleozytose, Erhöhung von Interferon und/oder Erhöhungen von Neopterin und Tetrahydrobiopterin
  • Hinweise auf eine neurologische Erkrankung in der Neurobildgebung, einschließlich intrakranieller Verkalkungen und/oder einer Leukenzephalopathie
  • Klinische Merkmale der Krankheit, einschließlich Merkmale wie Mikrozephalie, subakute Enzephalopathie, Myopathie, spastische Diplegie, Hautbeteiligung, Autoimmunhepatitis, hämatologische Anomalien
  • ODER dokumentierte Mutationen in einem AGS-assoziierten Gen, die als pathogen angesehen werden.
• ≥1 Monat alt sind.
• ≥4,5 kg Körpergewicht haben.
• Frauen nach der Menarche müssen einen negativen Urin-/Serum-Schwangerschaftstest haben und für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, einschließlich Abstinenz, einer Barrieremethode (Diaphragma oder Kondom), Depo-Provera oder eines oralen Kontrazeptivums.
• Erlaubnis der Eltern/Erziehungsberechtigten (Einverständniserklärung).

Ausschlusskriterien:

• Sie sind zum Zeitpunkt der Einreise schwanger oder stillen oder sind nicht in der Lage, die Empfängnisverhütung wie unten beschrieben anzuwenden

  • Sind Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen > 12 oder die unabhängig vom Alter mindestens eine Menstruation hatten), die sexuell aktiv sind und sich nicht damit einverstanden erklären, 2 Formen hochwirksamer Methoden der Empfängnisverhütung (siehe unten) anzuwenden oder währenddessen abstinent zu bleiben während der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
  • Sind sexuell aktive Männer, die nicht damit einverstanden sind, 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (siehe unten) mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter zu verwenden, oder während der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfprodukts abstinent bleiben.

  • Jede der folgenden Methoden wird als einzelne hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung angesehen (die Patientin sollte 2 wählen):

    • orale, injizierbare oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva
    • Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen
    • Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen
    • Intrauterinpessar
    • intrauterines System (z. B. Progestin freisetzende Spirale)
    • vasektomierter Mann (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat)
• Allgemeiner Gesundheitszustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Anwendung von Bariticinib einschränkt
• Wurden innerhalb von 12 Wochen vor der Einreise einem Lebendimpfstoff ausgesetzt oder werden voraussichtlich im Verlauf der Studie einen Lebendimpfstoff (einschließlich Herpes-Zoster-Impfung) benötigen / erhalten, mit Ausnahme von oralen Rotavirus-Impfungen, für die der Zeitraum 2 beträgt Wochen. Junge Patienten, die noch nicht geimpft sind und während der Behandlung mit dem Programmmedikament (Baricitinib) keine Lebendimpfstoffe erhalten können, können nach einem dokumentierten Gespräch eines nicht an der Studie beteiligten Arztes oder der medizinischen Begleitperson mit den Eltern zur Sicherstellung der Elternschaft eingeschlossen werden Zustimmung und Verständnis des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, wenn keine planmäßigen Impfungen durchgeführt werden. Diese Probanden werden nur in die Studie aufgenommen, nachdem ein Arzt die Zustimmung eingeholt hat und das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Nichterhaltens planmäßiger Impfungen beschreibt.

• Folgende Hinweise auf eine Niereninsuffizienz haben:

  • Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) basierend auf dem letzten verfügbaren Serumkreatinin von
  • Kinder mit einer eGFR von
  • Das Kreatinin sollte mit der Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS)-Technik gemessen werden, um die eGFR, falls verfügbar, zu überwachen. Andere Methoden sind erlaubt, werden aber nicht bevorzugt. Labortests mit anderen Methoden werden nicht zur Überwachung der eGFR verwendet.

• Haben Sie eine der folgenden spezifischen hämatologischen Anomalien bei Screening-Labortests:

  • Hämoglobin
  • Neutropenie [absolute Neutrophilenzahl (ANC)
  • CD4
  • Thrombozytopenie (Blutplättchen

• Haben Sie eines der folgenden Infektionsrisiken:

  • Nachweis einer aktiven Infektion zum Zeitpunkt der Aufnahme oder während des Screeningzeitraums, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen würde
  • Andauernde oder unvollständig behandelte schwere oder systemische Infektion, ausgenommen Cellulitis/Osteomyelitis, die auf AGS zurückzuführen ist
  • Hatte innerhalb von 12 Wochen vor der Einreise oder während des Screening-Zeitraums eine symptomatische Herpes-Zoster-Infektion
  • Vorgeschichte von disseminiertem/kompliziertem Herpes zoster (z. B. multidermatomale Beteiligung, Beteiligung des Zentralnervensystems oder systemische Beteiligung einschließlich Hepatitis oder Pneumonitis)
  • Haben Sie eine Vorgeschichte von aktiver Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)
  • Hatten Haushaltskontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose (TB) und erhielten keine angemessene und dokumentierte TB-Prophylaxe
• eine lymphoproliferative Erkrankung haben oder hatten; oder Anzeichen oder Symptome, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung oder eine aktive primäre oder rezidivierende maligne Erkrankung hindeuten; oder in Remission von klinisch signifikanter Malignität gewesen für
• Haben Sie Leberanomalien, die mit einer schweren, chronischen Lebererkrankung übereinstimmen
• Haben Sie EKG- oder Echokardiogramm-Ergebnisse, die eine Arrhythmie beinhalten, die der Standardbehandlung nicht zugänglich ist, schwere pulmonale Hypertonie, schwere Herzklappenfunktion (größer als leichte Insuffizienz oder Stenose) oder signifikante Linksherzinsuffizienz [gemäß den Richtlinien der American Heart Association (AHA), ein Auswurffaktor des linken Ventrikels (LVEF) 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen); Echokardiogramm-Ergebnisse haben, die sie nach Meinung des Prüfarztes einem größeren Risiko aussetzen, wenn sie in die Studie aufgenommen werden.
• nicht in der Lage oder nicht bereit sind, sich für die Dauer der Studie zur Verfügung zu stellen und/oder nicht bereit sind, Studienbeschränkungen/-verfahren einzuhalten
• innerhalb von 4 Halbwertszeiten vor der Einreise ein immunsuppressives biologisches Mittel/monoklonalen Antikörper erhalten haben, z. B. Anakinra (4 Halbwertszeiten = 18 Stunden); Etanercept (4 Halbwertszeiten = 18 Tage); Infliximab; oder Adalimumab (4 Halbwertszeiten = 36 Tage). Die Anwendung ist bei Patienten, die Natalizumab, Nivolumab, Trastuzumab, Denosumab und Belimumab erhalten, nicht indiziert. Die Anwendung von intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist erlaubt.
• Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravesikal), Cladribin, Dipyron, Pimecrolimus und Tacrolimus (topisch) erhalten haben oder derzeit damit behandelt werden.
• Sie sind derzeit in eine klinische Studie eingeschrieben oder haben innerhalb der letzten 30 Tage eine klinische Studie abgebrochen, die ein Prüfprodukt oder die nicht genehmigte Verwendung eines Arzneimittels oder Geräts (außer dem in dieser Studie verwendeten Prüfprodukt) umfasst, oder gleichzeitig in einer anderen Art eingeschrieben sind der medizinischen Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt werden.
• Screening-Labortestwerte außerhalb des Referenzbereichs für die Population oder das Untersuchungszentrum haben, die nach Meinung des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellen und nicht auf AGS zurückzuführen sind.
• Thyreoidea-stimulierende Hormon- und/oder Thyroxin-Werte beim Screening außerhalb des Referenzbereichs des Labors liegen und als klinisch signifikant eingestuft werden. Liegen die Testergebnisse innerhalb eines Monats vor, muss der Patient nicht erneut getestet werden. Patienten, die Thyroxin als Ersatztherapie erhalten, können an der Studie teilnehmen, sofern eine stabile Therapie verabreicht wurde.
• Nachweis einer aktiven oder latenten TB, dokumentiert durch einen positiven Test auf gereinigte Proteinderivate (PPD) (≥5 mm Verhärtung zwischen etwa 2 und 3 Tagen nach der Anwendung, unabhängig von der Impfvorgeschichte), Anamnese und Röntgenaufnahme des Brustkorbs beim Screening. Der Patient kann auch einen QuantiFERON®-TB-Gold-Test haben. Wenn der Test positiv oder unbestimmt ist, kann der Patient einer Untersuchung einschließlich einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR) und einer PPD unterzogen und auf das wahrscheinliche Risiko einer aktiven Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Bei Säuglingen < 12 Monaten können mütterliche und väterliche Tests verwendet werden, anstatt den Patienten zu testen. Das TB-Risiko wird auch anhand validierter Fragen aus The Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases (siehe unten) bewertet.

Validierte Fragen zur Bestimmung des Risikos einer latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) bei Kindern in den Vereinigten Staaten

• Hatte ein Familienmitglied oder Kontakt eine Tuberkulose-Erkrankung?
• Hat ein Familienmitglied ein positives Tuberkulin-Hauttestergebnis?
• Wurde Ihr Kind in einem Hochrisikoland geboren (andere Länder als die Vereinigten Staaten, Kanada, Australien, Neuseeland oder west- und nordeuropäische Länder)?

• Ist Ihr Kind in ein Risikoland gereist? Wie viel Kontakt hatte Ihr Kind mit der Wohnbevölkerung?

  • Haben Sie einen positiven Test auf Hepatitis B, definiert als (1) positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder (2) positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper, aber negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (es sei denn, der Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper wird vermutet ein falsch positives Ergebnis sein). Im letzteren Fall ist die Bestätigung des Vorhandenseins des Hepatitis-B-Virus (HBV) durch DNA-Tests erforderlich. Ein unbestimmtes HBV-DNA-Ergebnis gilt als HBV-Infektion. Liegen Testergebnisse aus den vorangegangenen 3 Monaten vor, muss der Patient nicht erneut getestet werden: Wenn einer der Hepatitis-B-Tests ein unbestimmtes Ergebnis liefert, wird ein Bestätigungstest mit einer alternativen Methode durchgeführt. Bei Säuglingen < 3 Monaten kann ein mütterlicher Test durchgeführt werden, anstatt den Patienten zu testen.
  • Hepatitis-C-Virus haben (positiv für Anti-Hepatitis-C-Antikörper mit bestätigtem Vorhandensein des Hepatitis-C-Virus);
  • Beweise für eine HIV-Infektion und/oder positive HIV-Antikörper haben. Liegen Testergebnisse aus den letzten 3 Monaten vor, muss der Patient nicht erneut getestet werden. Bei Säuglingen < 12 Monaten kann ein mütterlicher Test durchgeführt werden, anstatt den Patienten zu testen.
  • HIV-Virus haben. Bei Säuglingen
  • Einnahme einer Begleitmedikation auf der Liste der Ausschlusskriterien (bitte bei Bedarf Rücksprache mit dem Studienteam halten).