JAK-gátló kezelés az AGS-ben

Bevételi kritériumok:

• Az Aicardi Goutières-szindróma klinikai vagy molekuláris azonosítása, beleértve a következő jellemzőket

  • A cerebrospinális folyadék (CSF) vagy vérmarkerek, amelyek az interferonaktiváció markereinek emelkedésére utalnak, beleértve a CSF-pleocytosist, az interferonszint emelkedését és/vagy a neopterin és tetrahidrobiopterin emelkedését
  • Neurológiai betegségek bizonyítéka a neuroimaging során, beleértve az intracranialis meszesedést és/vagy a leukoencephalopathiát
  • A betegség klinikai jellemzői, beleértve az olyan jellemzőket, mint a mikrokefália, szubakut encephalopathia, myopathia, spasztikus diplegia, bőrérintettség, autoimmun hepatitis, hematológiai rendellenességek
  • VAGY kórokozónak vélt mutációkat dokumentáltak egy AGS-hez kapcsolódó génben.
• ≥1 hónapos korúak.
• ≥4,5 kg testtömegűek.
• A menarche utáni nőknél negatív vizelet/szérum terhességi tesztet kell végezni, és elfogadható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, beleértve az absztinenciát, a barrier módszert (rekeszizom vagy óvszer), a Depo-Proverát vagy orális fogamzásgátlót a vizsgálat időtartama alatt.
• Szülői/gondviselői engedély (informált beleegyezés).

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptat a belépés időpontjában, vagy nem tud fogamzásgátlást alkalmazni az alábbiak szerint

  • Szexuálisan aktívak-e a fogamzóképes korú nők (12 év feletti nők, vagy akiknek életkoruktól függetlenül legalább egy menstruációjuk volt), és nem hajlandók a fogamzásgátlás két formájának alkalmazására (lásd alább), vagy absztinensek maradnak a vizsgálat során és legalább 28 napig a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően
  • Szexuálisan aktív férfiak, akik nem járulnak hozzá a rendkívül hatékony fogamzásgátlás 2 formájának (lásd alább) alkalmazásához fogamzóképes korú női partnerekkel, vagy absztinensek maradnak a vizsgálat során és legalább 28 napig a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően.

  • Az alábbiak mindegyike egyetlen rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek számít (a páciensnek 2-t kell választania):

    • orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlók
    • óvszer spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal
    • okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal
    • méhen belüli eszköz
    • méhen belüli rendszer (például progesztin-leadó spirál)
    • vazectomizált férfi (a megfelelő posztvazektómia dokumentációval, amely a spermium hiányát jelzi az ejakulátumban)
• Az általános egészségi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozza a bariticinib használatának biztonságosságát
• A belépés előtt 12 héten belül élő oltóanyagnak voltak kitéve, vagy várhatóan élő vakcinára lesz szükségük/kapniuk (beleértve a herpes zoster elleni védőoltást is) a vizsgálat során, kivéve az orális rotavírus elleni oltásokat, amelyek időtartama 2 hétig. Azok a fiatal betegek, akik még nem kaptak védőoltást, és nem kaphatnak élő oltást, amíg a programban szereplő gyógyszert (baricitinib) kapják, a vizsgálatban részt nem vevő orvos dokumentált beszélgetése után, vagy az orvosi monitoron a szülőkkel folytatott dokumentált beszélgetést követően bevonhatók a csoportba a szülőkkel való gondoskodás érdekében. beleegyezése és megértése annak kockázat/haszon arányának ismeretében, ha nem kapja meg a tervezett védőoltásokat. Ezeket az alanyokat csak azután vonják be a vizsgálatba, ha a beleegyező orvos leírja a tervezett védőoltások elmaradásának kockázat/haszon arányát.

• A következő veseelégtelenség jelei vannak:

  • A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) a legfrissebb elérhető szérum kreatinin alapján
  • eGFR-értékkel rendelkező gyermekek
  • A kreatinint izotóphígításos tömegspektrometriás (IDMS) technikával kell mérni az eGFR monitorozására, ha rendelkezésre áll. Más módszerek megengedettek, de nem előnyben részesítettek. Más módszerekkel végzett laboratóriumi vizsgálatok nem használhatók az eGFR monitorozására.

• Ha a következő specifikus hematológiai eltérések bármelyike ​​fennáll a laboratóriumi szűrővizsgálatok során:

  • Hemoglobin
  • Neutropénia [abszolút neutrofilszám (ANC)
  • CD4
  • Thrombocytopenia (vérlemezkék

• A következő fertőzési kockázatok valamelyike ​​fennáll:

  • Aktív fertőzés bizonyítéka a belépéskor vagy a szűrési időszak alatt, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene a vizsgálatban való részvételre
  • Folyamatos vagy nem teljesen kezelt súlyos vagy szisztémás fertőzés, kivéve az AGS-nek tulajdonítható cellulitist/osteomyelitist
  • Tünetekkel járó herpes zoster fertőzése volt a belépés előtti 12 héten belül vagy a szűrési időszak alatt
  • Előfordult már disszeminált/szövődményes herpes zoster (például multidermatomális érintettség, központi idegrendszeri érintettség vagy szisztémás érintettség, beleértve a hepatitist vagy tüdőgyulladást)
  • Aktív hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV) kórtörténetében szerepel
  • Háztartásban érintkezett aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő személlyel, és nem részesült megfelelő és dokumentált tbc-profilaxisban
• Volt vagy volt korábban limfoproliferatív betegsége; vagy lehetséges limfoproliferatív betegségre vagy aktív primer vagy visszatérő rosszindulatú betegségre utaló jelek vagy tünetek; vagy klinikailag jelentős malignitás miatt remisszióban volt
• Súlyos, krónikus májbetegséggel összefüggő májrendellenességei vannak
• Olyan EKG- vagy echokardiogram eredménye van, amely a szokásos kezelésre nem alkalmas aritmiát, súlyos pulmonális hipertóniát, súlyos szívbillentyű-elégtelenséget vagy szűkületet jelent, vagy jelentős bal szívelégtelenséget [az American Heart Association (AHA) irányelvei szerint, bal kamra kilökődési faktort. (LVEF) 450 msec férfiaknál és >470 ms nőstényeknél); olyan echokardiogram eredményei vannak, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nagyobb kockázatnak teszik ki őket, ha bevonják őket a vizsgálatba.
• Képtelenek vagy nem hajlandók rendelkezésre bocsátani magukat a tanulmány időtartama alatt és/vagy nem hajlandóak követni a tanulmányi korlátozásokat/eljárásokat
• Kaptak immunszuppresszív biológiai szert/monoklonális antitestet a belépés előtti 4 felezési időn belül, például anakinrát (4 felezési idő=18 óra); etanercept (4 felezési idő = 18 nap); infliximab; vagy adalimumab (4 felezési idő = 36 nap). A natalizumabot, nivolumabot, trastuzumabot, denozumabot és belimumabot kapó alanyok esetében az alkalmazás nem javasolt. Intravénás immunglobulin (IVIg) alkalmazása megengedett.
• Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (intravesical), kladribin, dipiron, pimecrolimus és tacrolimus (aktuális) kezelésben részesült vagy jelenleg is kezelték.
• Jelenleg beiratkoztak egy klinikai vizsgálatba, vagy az elmúlt 30 napon belül abbahagyták egy olyan klinikai vizsgálatba, amely egy vizsgálati készítményt vagy egy gyógyszer vagy eszköz (a vizsgálatban használt vizsgálati készítménytől eltérő) nem jóváhagyott használatát, vagy egyidejűleg bármilyen más típusba beiratkozott. tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető ezzel a vizsgálattal.
• A szűrőlaboratóriumi tesztértékek a populáció vagy a vizsgálati hely referenciatartományán kívül esnek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek a beteg vizsgálatban való részvétele szempontjából, és nem tulajdoníthatók az AGS-nek.
• A pajzsmirigy-stimuláló hormon és/vagy tiroxin szűrési értékei kívül esnek a laboratóriumi referenciatartományon, és klinikailag jelentősnek értékelik. Ha a vizsgálat eredménye 1 hónapon belül rendelkezésre áll, akkor a beteget nem kell újra megvizsgálni. Azok a betegek, akik helyettesítő terápiaként tiroxint kapnak, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy stabil terápiát alkalmaztak.
• Aktív vagy látens tuberkulózisra utaló bizonyítékkal kell rendelkeznie, amelyet pozitív tisztított fehérjeszármazék (PPD) teszt (≥5 mm-es induráció körülbelül 2-3 nappal az alkalmazás után, függetlenül az oltási előzményektől), kórtörténet és mellkasröntgen a szűréskor dokumentál. A páciens QuantiFERON®-TB Gold tesztet is végezhet. Ha a teszt pozitív vagy határozatlan, a beteget mellkasröntgen (CXR) és PPD vizsgálatot is magában foglaló vizsgálatnak vethetik alá, és felmérik az aktív tuberkulózis fertőzés valószínű kockázatát. 12 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a beteg vizsgálata helyett anyai és apai vizsgálat is alkalmazható. A tbc kockázatát a The Red Book: A fertőző betegségek bizottságának jelentése (lásd alább) validált kérdései alapján is értékeljük.

Validált kérdések a látens tuberkulózis fertőzés (LTBI) kockázatának meghatározásához gyermekeknél az Egyesült Államokban

• Volt-e egy családtagja vagy ismerőse tuberkulózisos betegségben?
• Volt-e egy családtag pozitív tuberkulin bőrteszt eredménye?
• Gyermeke magas kockázatú országban született (az Egyesült Államokon, Kanadán, Ausztrálián, Új-Zélandon vagy nyugat- és észak-európai országokon kívül)?

• Utazott-e gyermeke magas kockázatú országba? Mennyire érintkezett gyermeke a lakossággal?

  • Pozitív hepatitis B-tesztje van, amelyet úgy határoztak meg, hogy (1) pozitív a hepatitis B felületi antigénre, vagy (2) pozitív az anti-hepatitis B magantitestre, de negatív a hepatitis B felszíni antitestre (kivéve, ha úgy gondolják, hogy az anti-hepatitis B mag antitest hogy hamis pozitív eredmény legyen). Ez utóbbi esetben a hepatitis B vírus (HBV) jelenlétének DNS-vizsgálattal történő megerősítése szükséges. A határozatlan HBV DNS eredmény HBV fertőzésnek minősül. Ha az előző 3 hónapon belüli vizsgálat eredményei rendelkezésre állnak, akkor a beteget nem kell újra megvizsgálni: Ha bármelyik hepatitis B teszt eredménye bizonytalan, a megerősítő vizsgálatot más módszerrel végezzük. 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a beteg vizsgálata helyett anyai vizsgálat is alkalmazható.
  • Hepatitis C vírusa van (pozitív hepatitis C ellenes antitestre, hepatitis C vírus igazolt jelenlétével);
  • HIV-fertőzésre utaló bizonyítékkal és/vagy pozitív HIV-antitestekkel rendelkezik. Ha az előző 3 hónapon belüli vizsgálat eredményei rendelkezésre állnak, akkor a beteget nem kell újra megvizsgálni. 12 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a beteg vizsgálata helyett anyai vizsgálat is alkalmazható.
  • HIV vírusa van. Csecsemőknél
  • A kizárási kritériumok listáján szereplő egyidejű gyógyszer szedése (szükség esetén konzultáljon a vizsgálati csoporttal).