AGS 中的 JAK 抑制剂处理

纳入标准：

• Aicardi Goutières 综合征的临床或分子鉴定包括以下特征

  • 脑脊液 (CSF) 或血液标志物表明干扰素激活标志物升高，包括 CSF 细胞增多、干扰素升高和/或新蝶呤和四氢生物蝶呤升高
  • 神经影像学上神经系统疾病的证据，包括颅内钙化和/或白质脑病
  • 疾病的临床特征包括小头畸形、亚急性脑病、肌病、痉挛性双瘫、皮肤受累、自身免疫性肝炎、血液​​学异常等特征
  • 或已记录突变感觉在 AGS 相关基因中是致病的。
• ≥1 个月大。
• 体重≥4.5 公斤。
• 月经初潮后的女性必须进行阴性尿液/血清妊娠试验，并且必须在研究期间使用可接受的避孕方法，包括禁欲、屏障方法（隔膜或避孕套）、Depo-Provera 或口服避孕药。
• 父母/监护人许可（知情同意）。

排除标准：

• 在入境时怀孕或哺乳或无法使用下文详述的避孕措施

  • 有生育能力的女性（女性 >12 岁或无论年龄大小至少有一次月经）性活跃且不同意使用 2 种高效避孕方法（见下文）或在此期间保持禁欲研究和最后一剂研究产品后至少 28 天
  • 是性活跃的男性，不同意与有生育能力的女性伴侣一起使用 2 种高效避孕方法（见下文），或者在研究期间和最后一剂研究产品后至少 28 天保持禁欲。

  • 以下每一种都被认为是一种单一的高效避孕方法（患者应选择 2 种）：

    • 口服、注射或植入的激素避孕药
    • 带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套
    • 带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）
    • 宫内节育器
    • 宫内节育系统（例如孕激素释放线圈）
    • 男性输精管结扎术（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）
• 研究者认为限制巴瑞替尼使用安全性的总体健康状况
• 在进入前 12 周内接触过活疫苗或预计在研究过程中需要/接受活疫苗（包括带状疱疹疫苗接种），但口服轮状病毒疫苗接种除外，其时间段为 2周。 尚未接种疫苗且在接受计划药物（baricitinib）期间无法接种活疫苗的年轻患者可能会在与研究无关的医生或医疗监督员与父母进行有记录的谈话后被纳入，以确保父母同意并理解不接受预定疫苗接种的风险/收益比。 只有在医生获得同意后，这些受试者才会被纳入研究，还描述了不接受预定疫苗接种的风险/收益比。

• 有以下肾功能不全的证据：

  • 根据最近可用的血清肌酐估计的肾小球滤过率 (eGFR)
  • eGFR 为
  • 应使用同位素稀释质谱 (IDMS) 技术测量肌酐，以监测 eGFR（如果可用）。 其他方法是允许的，但不是首选。 使用其他方法的实验室测试将不会用于监测 eGFR。

• 在筛选实验室测试中有以下任何特定的血液学异常：

  • 血红蛋白
  • 中性粒细胞减少症 [中性粒细胞绝对计数 (ANC)
  • CD4
  • 血小板减少症（血小板

• 有以下任何一种传染风险：

  • 活动性感染的证据，在进入时或筛选期间，研究者认为会对参与研究造成不可接受的风险
  • 持续或未完全治疗的严重或全身感染，不包括被认为可归因于 AGS 的蜂窝组织炎/骨髓炎
  • 在进入前 12 周内或筛选期间曾有症状性带状疱疹感染
  • 有播散性/复杂性带状疱疹病史（例如，多皮节受累、中枢神经系统受累或全身受累，包括肝炎或肺炎）
  • 有活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史
  • 曾与活动性结核病 (TB) 患者有过家庭接触，但未接受适当且有记录的结核病预防措施
• 有或曾经有过淋巴增生性疾病病史；或体征或症状提示可能存在淋巴增生性疾病，或活动性原发性或复发性恶性疾病；或已从有临床意义的恶性肿瘤中缓解
• 肝脏异常与严重的慢性肝病一致
• 心电图或超声心动图结果包括不适合标准治疗的心律失常、严重肺动脉高压、严重心脏瓣膜病（大于轻度功能不全或狭窄）或严重左心衰竭 [根据美国心脏协会 (AHA) 指南，左心室射血因子(LVEF) 男性为 450 毫秒，女性为 >470 毫秒）；有超声心动图结果，根据研究者的意见，如果被纳入研究，他们将面临更大的风险。
• 在研究期间不能或不愿意让自己可用和/或不愿意遵守研究限制/程序
• 进入前4个半衰期内接受过免疫抑制生物制剂/单克隆抗体，例如阿那白滞素（4个半衰期=18小时）；依那西普（4 个半衰期 = 18 天）；英夫利昔单抗；或阿达木单抗（4 个半衰期 = 36 天）。 在接受 Natalizumab、Nivolumab、Trastuzumab、Denosumab 和 Belimumab 的受试者中不表明使用。 允许使用静脉内免疫球蛋白 (IVIg)。
• 已接受或目前正在接受卡介苗 (BCG)（膀胱内注射）、克拉屈滨、安乃近、吡美莫司和他克莫司（外用）治疗。
• 目前正在参加涉及研究产品或未经批准使用药物或设备（本研究中使用的研究产品除外）的临床试验，或在过去 30 天内中止，或同时参加任何其他类型的临床试验医学研究被判断为在科学上或医学上与本研究不相容。
• 筛选实验室测试值超出人群或研究地点的参考范围，研究者认为这对患者参与研究构成不可接受的风险，并且不能归因于 AGS。
• 筛查促甲状腺激素和/或甲状腺素值超出实验室参考范围，并被评估为具有临床意义。 如果在 1 个月内可获得检测结果，则无需对患者进行重新检测。 正在接受甲状腺素作为替代疗法的患者可以参与该研究，前提是已给予稳定的疗法。
• 有活动性或潜伏性结核病的证据，如阳性纯化蛋白衍生物 (PPD) 试验（应用后约 2 至 3 天硬结≥5 毫米，无论疫苗接种史如何）、病史和筛查时的胸部 X 光片。 患者还可以进行 QuantiFERON®-TB Gold 测试。 如果测试呈阳性或不确定，患者可能会接受包括胸部 X 光 (CXR) 和 PPD 在内的评估，并评估活动性结核病感染的可能风险。 对于 12 个月以下的婴儿，可以使用母体和父体检测代替对患者进行检测。 还将使用红皮书中经过验证的问题评估结核病风险：传染病委员会的报告（见下文）。

确定美国儿童潜伏性结核感染 (LTBI) 风险的验证问题

• 家庭成员或接触者是否患有结核病？
• 是否有家庭成员的结核菌素皮试结果呈阳性？
• 您的孩子是否出生在高风险国家（美国、加拿大、澳大利亚、新西兰或西欧和北欧国家以外的国家）？

• 您的孩子是否去过高风险国家？ 您的孩子与常住人口有多少接触？

  • 乙型肝炎检测呈阳性，定义为 (1) 乙型肝炎表面抗原阳性，或 (2) 抗乙型肝炎核心抗体阳性，但乙型肝炎表面抗体阴性（除非抗乙型肝炎核心抗体被认为为假阳性结果）。 在后一种情况下，需要通过 DNA 检测确认乙型肝炎病毒 (HBV) 的存在。 HBV DNA 不确定结果被认为是 HBV 感染。 如果在前 3 个月内获得检测结果，则无需对患者进行重新检测：如果任何乙型肝炎检测结果不确定，将通过其他方法进行确认检测。 对于 3 个月以下的婴儿，可以使用母体检测代替对患者进行检测。
  • 患有丙型肝炎病毒（抗丙型肝炎抗体呈阳性并确认存在丙型肝炎病毒）；
  • 有 HIV 感染和/或 HIV 抗体阳性的证据。 如果在前 3 个月内可获得检测结果，则无需对患者进行重新检测。 对于 12 个月以下的婴儿，可以使用母体检测代替对患者进行检测。
  • 有艾滋病病毒。 在婴儿中
  • 在排除标准列表中服用伴随药物（请根据需要咨询研究团队）。