Estimulación de la médula espinal y respuesta autonómica en personas con LME.

DISEÑO Y DURACIÓN DEL ESTUDIO Proyecto 1 y 2: Este ensayo clínico exploratorio abierto multisitio (fase IIb) sobre el examen de los efectos de la estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal se llevará a cabo en la Universidad de Calgary y UBC, Canadá. En un diseño factorial intersujeto controlado pseudoaleatorizado 2×2.

Proyecto 3: Este es un estudio de caso abierto de múltiples sitios que explora los efectos de la estimulación epidural invasiva de la médula espinal en un pequeño número de personas con lesión de la médula espinal que se sometieron a un implante epidural en Canadá o en el extranjero.

Duración de la participación en el estudio de cada participante Los participantes elegibles se inscribirán en el estudio. Se realizarán 4 visitas (1 sesión de cribado y 3 sesiones de valoración + estimulación) para el proyecto 1 y 21 visitas durante un mes (1 sesión de "cribado", 5 sesiones de "evaluación + estimulación" y 15 sesiones de "solo estimulación") para el Proyecto 2. Los participantes elegibles que estén involucrados en el Proyecto 3 realizarán dos visitas separadas a nuestro laboratorio: una sesión de detección y una sesión de "evaluación + estimulación".

Brevemente, el estudio implica lo siguiente:

Proyecto 1, 2 y 3, Visita 1: Fase de selección Después de dar su consentimiento informado, a los participantes se les asignará un número de estudio único y luego se evaluará su elegibilidad para el estudio. Las evaluaciones iniciales en esta fase incluyen una prueba de inclinación hacia arriba (para confirmar la hipotensión ortostática), la administración de la Escala de Evaluación Cognitiva de Montreal, un diario de vejiga e intestinos para llevar a casa (para controlar la incontinencia de la vejiga y la frecuencia de las deposiciones), así como un Escala de heces de Bristol para llevar a casa (para controlar el estreñimiento). Antes de abandonar el sitio, los participantes serán equipados con un monitor de presión arterial ambulatorio de 24 horas para establecer un parámetro de referencia de la gravedad y la frecuencia de los episodios espontáneos de disfunción autonómica e hipotensión ortostática.

Proyecto 1, visitas 2 a 4 Los participantes que cumplan con los requisitos preliminares de elegibilidad se someterán a mediciones de referencia que incluyen respuestas simpáticas de la piel, medición del flujo sanguíneo cerebral, monitoreo cardiovascular y análisis de sangre (para medir el nivel de catecolaminas en el suero antes, durante e inmediatamente después de la prueba de inclinación).

Los participantes completarán cuestionarios, que establecerán parámetros de referencia para las evaluaciones autoinformadas de la gravedad y la frecuencia de la disfunción autonómica, la incontinencia de la vejiga y la puntuación del intestino neurogénico.

En este estudio cruzado aleatorizado, los participantes recibirán aleatoriamente una sesión de estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal torácica media, estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal lumbosacra o anestesia de bloqueo de campo. Los resultados cardiovasculares y neurológicos se medirán inmediatamente después de la estimulación. Las sesiones de estimulación estarán separadas por al menos 72 horas para evitar cualquier efecto de transferencia de interferencia en cada sitio de estimulación. la estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal está aprobada según los protocolos: UBC-Protocol 06 24 14 ca; UCLA, CA - IRB n.º 14-000158-CR-00002.

Proyecto 2, visita 1, fase de selección Después de proporcionar el formulario de consentimiento informado para esta parte del estudio (aplicación a largo plazo de estimulación transcutánea de la médula espinal no invasiva), los participantes se someterán a una evaluación inicial (explicada anteriormente) para registrar la gravedad y la frecuencia de episodios espontáneos de disfunción autonómica e hipotensión ortostática. Se pedirá a los participantes que participen en sesiones de estimulación durante cuatro semanas consecutivas, con cinco sesiones de estimulación de una hora por semana.

Proyecto 2, Visita 2: Medición de línea de base y primera sesión de estimulación Los participantes regresarán 72 horas después de la fase de selección (explicada anteriormente). Todos los resultados neurológicos y cardiovasculares se medirán antes de aplicar la primera sesión de estimulación. Los resultados se medirán en dos posiciones: a) Supina, b) Prueba de inclinación vertical de ~ 70°, ejecutada en un orden aleatorio. Luego, los participantes serán seudoaleatorizados (1:1) a una de las condiciones de estimulación: 1) estimulación torácica media o 2) estimulación lumbosacra para recibir estimulación de 60 minutos. El tiempo total previsto es de 3 a 4 horas, incluida la configuración y la estimulación.

Proyecto 2, Visitas 3 a 20: Sesiones de estimulación Los participantes regresarán a la clínica 24 horas después de la primera estimulación. Todos los parámetros de estimulación son idénticos. El tiempo total previsto es de 2 horas, incluida la configuración y una hora de estimulación. No se medirá ningún resultado cardiovascular o neurológico durante las visitas 3 a 20. Al final de las sesiones de estimulación 6, 11, 16 y 21, se realizará la puntuación neurológica del intestino y la evaluación cognitiva de Montreal. Los participantes serán enviados a casa con cuestionarios de evaluación de la función sexual, intestinal y de la vejiga.

Todas las visitas incluirán una prueba de inclinación hacia arriba sin estimulación y otra con la estimulación específica para esa condición, ejecutadas en un orden aleatorio.

Proyecto 2, Visita 21: Última sesión de estimulación y medición del resultado posterior a la intervención En la última visita, los participantes recibirán la última sesión de estimulación y se medirá el resultado cardiovascular y neurológico antes e inmediatamente después de la estimulación. Resultados cardiovasculares medidos antes y después de la última sesión de estimulación en dos posiciones: a) Supina yb) Prueba de inclinación vertical de ~ 70°, ejecutada en un orden aleatorio.

Proyecto 3, Visita 2 Para la estimulación epidural invasiva de la médula espinal, solo se invitará a participar a las personas que hayan sido previamente implantadas con un estimulador epidural. Los participantes se someterán a una sesión de "evaluación + estimulación". Las instrucciones que están aprobadas bajo los protocolos UBC-Protocolo 06 24 14 ca; Louisville, KY - Número IRB: 14.0738; Minnesota, MN - Número de IRB: 4697-B, Asuntos de veteranos de EE. UU.: Se seguirá el número de IRB: 16-4115. Los resultados se medirán antes e inmediatamente después de la estimulación. El tiempo total previsto es de 3 a 4 horas, incluida la configuración y todas las evaluaciones, que se pueden completar en un día.

PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES

Proyecto 1, 2 y 3, Visita 1: Fase de Selección

Durante esta visita se realizará una evaluación de detección para determinar la elegibilidad del estudio. Después de que el participante haya dado su consentimiento informado, se le asignará un número de estudio único y se recopilará la siguiente información:

• Criterios de inclusión/exclusión
• Historial médico
• Información demográfica
• Peso y altura
• Medicamentos y procedimientos concomitantes
• Alergias previas y eventos adversos a medicamentos

Se realizarán los siguientes trámites:

• Escala autoinformada de deterioro de la Asociación Estadounidense de Lesiones de la Columna Vertebral
• Evaluación autonómica de la presión arterial y frecuencia cardíaca basales e inestabilidad ortostática (es decir, prueba de inclinación hacia arriba)
• Prueba de embarazo mediante un kit de prueba de embarazo (mujeres en edad fértil)
• Administración de la Evaluación Cognitiva de Montreal.

Se proporcionará el siguiente material para llevar a casa:

• Diario de vejiga e intestinos (para recopilar tres días de información sobre incontinencia y frecuencia)
• Escala de heces de Bristol (para recopilar 3 días de información sobre la consistencia de las heces) Proyecto 1, Visitas 2 a 4, Proyecto 2, Visitas 2 y 21, y Proyecto 3, Visita 2

Se recopilará la siguiente información:

• Confirmación de elegibilidad
• Diario completo de vejiga e intestino proporcionado en la visita 1
• Escala de heces de Bristol completa proporcionada en la visita 1

Se administrarán los siguientes cuestionarios:

• Evaluaciones autoinformadas de la gravedad y la frecuencia de la disfunción autonómica
• Eventos adversos después de la estimulación eléctrica
• incontinencia vesical
• Puntuación del intestino neurogénico
• Escala de Malestar Sexual Femenino e Índice de Función Sexual Femenina, solo mujeres
• Índice internacional de función eréctil-15, solo hombres

Se realizarán los siguientes trámites:

• Análisis de sangre para medir el nivel de catecolaminas en suero antes, durante e inmediatamente después de la prueba de inclinación.
• Tensiómetro ambulatorio de 24 horas
• Prueba de respuestas simpáticas de la piel
• Medición continua latido a latido de la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la presión arterial media del dedo derecho
• Presión arterial cada minuto de la arteria braquial izquierda Proyecto 2, visitas 6, 11 y 16
• Diario completo de vejiga e intestino proporcionado en las visitas 5, 11 y 15
• Escala de heces de Bristol completa proporcionada en las visitas 5, 11 y 15
• Evaluaciones autoinformadas de la gravedad y la frecuencia de la disfunción autonómica
• incontinencia vesical
• Puntuación del intestino neurogénico
• Escala de Malestar Sexual Femenino e Índice de Función Sexual Femenina, solo mujeres
• Índice internacional de función eréctil-15, solo hombres
• Cuestionario de eventos adversos después de la estimulación eléctrica Para todas las visitas que no sean la fase de selección, se les pedirá a los participantes que se abstengan de tomar medicamentos que influyan directamente en su presión arterial (p. ej., midodrina, fludrocortisona, nifedipina).

También se les pedirá a los pacientes que lleguen sin haber hecho ejercicio vigoroso durante las últimas 24 horas y que se hayan abstenido de cafeína, alcohol, cannabis y que no tomen medicamentos durante las 12 horas anteriores y que consuman un desayuno ligero. Al llegar al laboratorio, se pidió a los participantes que vaciaran sus vejigas para minimizar la influencia de la activación simpática refleja en el tono vascular periférico.

Estimulación transcutánea de la médula espinal no invasiva La estimulación transcutánea de la médula espinal no invasiva se realizará dentro del alcance de la ética previamente aprobada por la UCLA (45). Se utilizará un estimulador durante una hora de estimulación. La estimulación transcutánea se aplicará mediante un electrodo de cátodo autoadhesivo de 30 mm de diámetro colocado sobre la piel entre las apófisis espinosas TVII y TVIII (que corresponden aproximadamente al segmento espinal T8) en la línea media sobre la columna vertebral. Para la estimulación lumbosacra no invasiva transcutánea de la médula espinal, el cátodo se colocará en la piel entre las apófisis espinosas LI y LII (que corresponden aproximadamente a L2/3 a S4/5) en la línea media sobre la columna vertebral. Dos electrodos de ánodo autoadhesivos con un tamaño de 5 × 9 cm se colocarán simétricamente en la piel sobre las crestas ilíacas. En base a trabajos previos, se espera que la estimulación se suministre a 30 Hz como pulsos monofásicos de 1 ms, para proporcionar información aferente a la región de la médula espinal donde se encuentran los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares simpáticas (24). La corriente se incrementará de 10 mA hasta que se normalice la presión arterial. La temperatura de la piel se controlará en las proximidades de los electrodos de estimulación con sondas de temperatura de la piel.

En la estimulación epidural invasiva de la médula espinal, el uso del estimulador está asociado con algunos riesgos, que incluyen la migración del cable que provoca cambios en la estimulación o un beneficio funcional reducido, rotura del cable, estimulación excesiva o insuficiente, falla de la batería, dolor persistente en el lugar de la estimulación, sensación desagradable o alteración motora, presión de la médula espinal en el sitio de estimulación. En la estimulación de la médula espinal transcutánea no invasiva, nuevamente, no se espera ningún evento adverso ya que solo se utilizarán parámetros y electrodos aprobados por Health Canada en este estudio. Además, se controlará con frecuencia la temperatura de la piel para detectar posibles irritaciones. La estimulación podría provocar disfunción autonómica; sin embargo, hasta ahora no se ha observado directamente disfunción autonómica en los estudios publicados de estimulación transcutánea de la médula espinal no invasiva. Además, el cese de la estimulación reduce inmediatamente la presión arterial, y la presión arterial se medirá de cerca durante los procedimientos. En caso de eventos adversos, se notificará al médico de atención primaria del participante según sea necesario.

A los sujetos que decidan participar en este ensayo se les requerirá un compromiso significativo con este estudio sin la garantía de ningún beneficio. Los riesgos asociados con este estudio están justificados en humanos debido al beneficio directo potencial de los participantes del estudio y la comunidad de lesiones de la médula espinal.

Monitoreo durante el experimento Los participantes serán monitoreados continuamente para detectar cualquier signo de riesgo o incomodidad. Como se mencionó, las señales cardiovasculares como la presión arterial y la frecuencia cardíaca se medirán con frecuencia. Para la estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal, se medirá adicionalmente la temperatura de la piel. Si ocurren eventos adversos, la sesión de prueba se interrumpirá inmediatamente. Si surge alguna complicación, el experimento se detendrá de inmediato. Además, se notificará al proveedor de atención primaria del participante según sea necesario si se producen eventos adversos graves.

Los datos de una evaluación autonómica de individuos incluidos en ensayos clínicos en curso en el Centro Médico Foothills (Calgary) y el Hospital General de Vancouver (Vancouver) con estimulación epidural invasiva de la médula espinal o/y estimulación transcutánea no invasiva de la médula espinal después de una lesión de la médula espinal se analizarán en Phillips Lab en la Universidad de Calgary o dentro de ICORD (UBC). Además, las personas que se sometieron a una cirugía de implantación, ya sea en los centros de estudio mencionados anteriormente o en otro lugar (es decir, como parte de un ensayo clínico o como opción de tratamiento), serán evaluadas y analizadas por el equipo de investigación del Dr. Phillips Lab o en ICORD.

Finalmente, el equipo de investigación del laboratorio del Dr. Phillips examinará a individuos (sanos o después de una lesión de la médula espinal) mediante estimulación transcutánea. No se realizará ningún procedimiento invasivo. Todos los protocolos de investigación para las evaluaciones mencionadas anteriormente han sido aprobados previamente por las respectivas juntas de ética de investigación de la Universidad de Louisville, UCLA, la Universidad de Minnesota y UBC: UBC-Protocol 06 24 14 ca; Louisville, KY - Número IRB: 14.0738; Minnesota, MN - Número IRB: 4697-B, Asuntos de Veteranos de EE. UU.: Número IRB: 16-4115.