Ryggmärgsstimulering och autonom respons hos personer med SCI.

STUDIENS UTFORMNING OCH VARAKTIGHET Projekt 1 och 2: Denna öppna explorativa kliniska prövning på flera platser (fas IIb) för undersökning av effekterna av icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering kommer att äga rum vid University of Calgary och UBC, Kanada. I en pseudo-randomiserad kontrollerad 2×2 mellan-subjekt faktoriell design.

Projekt 3: Detta är en öppen fallstudie på flera platser som undersöker effekterna av invasiv epidural ryggmärgsstimulering på ett litet antal individer med ryggmärgsskada som genomgick epidural implantation i Kanada eller utomlands.

Varaktighet för studiedeltagandet för varje deltagare. Berättigade deltagare kommer att registreras i studien. Fyra besök (1 screening-session och 3 bedömning + stimuleringssessioner) för projekt 1 och 21 besök under en månad (1 "screening"-session, 5 "assessment+-stimulering" och 15 "stimuleringssessioner endast") för projekt 2 kommer att genomföras. Berättigade deltagare som är involverade i Projekt 3 kommer att göra två separata besök på vårt laboratorium: en screening session och en "bedömning + stimulering" session.

I korthet handlar studien om följande:

Projekt 1, 2 och 3, besök 1: Screeningsfas Efter att ha lämnat informerat samtycke kommer deltagarna att tilldelas ett unikt studienummer och kommer sedan att bedömas för studiebehörighet. Baslinjebedömningar i denna fas inkluderar ett tilt-up-test (för att bekräfta ortostatisk hypotoni), administrering av Montreal Cognitive Assessment Scale, en blåsa och tarmdagbok för hemtagning (för att övervaka blåsinkontinens och frekvens av tarmrörelser), samt en ta med hem Bristol Stool Scale (för att övervaka förstoppning). Innan de lämnar platsen kommer deltagarna att utrustas med en 24-timmars ambulerande blodtrycksmätare för att fastställa en baslinjeparameter för svårighetsgrad och frekvens av spontana episoder av autonom dysfunktion och ortostatisk hypotoni.

Projekt 1, besök 2-4 Deltagare som uppfyller preliminära behörighetskrav kommer att genomgå baslinjemätningar inklusive sympatiska hudsvar, cerebral blodflödesmätning, kardiovaskulär övervakning och blodprov (för att mäta katekolaminnivån i serum före, under, omedelbart efter tilt-up-testet).

Deltagarna kommer att fylla i frågeformulär, som kommer att fastställa baslinjeparametrar för självrapporterade bedömningar av svårighetsgrad och frekvens av autonom dysfunktion, blåsinkontinens och neurogen tarmpoäng.

I denna randomiserade crossover-studie kommer deltagarna slumpmässigt att få en session med mid-thorax non-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering, lumbosakral icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering eller fältblockad anestesi. Kardiovaskulära och neurologiska resultat kommer att mätas omedelbart efter stimulering. Stimuleringssessionerna kommer att separeras med minst 72 timmar för att undvika eventuella överföringseffekter av interferens på varje stimuleringsställe. icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering är godkänd enligt protokoll: UBC-protokoll 06 24 14 ca; UCLA, CA - IRB# 14-000158-CR- 00002.

Projekt 2, besök 1, screeningfas Efter att ha tillhandahållit formuläret för informerat samtycke för denna del av studien (långtidsapplikation av icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering), kommer deltagarna att genomgå en baslinjebedömning (förklaras ovan) för att registrera svårighetsgrad och frekvens av spontana episoder av autonom dysfunktion och ortostatisk hypotoni. deltagarna kommer att bli ombedda att delta i stimuleringssessioner under fyra på varandra följande veckor, med fem entimmes sessioner av stimulering per vecka.

Projekt 2, besök 2: Baslinjemätning och första stimuleringssession Deltagarna kommer tillbaka 72 timmar efter screeningsfasen (förklaras ovan). Alla neurologiska och kardiovaskulära resultat kommer att mätas innan det första stimuleringspasset används. Resultaten kommer att mätas i två positioner: a) Liggande, b) ~ 70° upprätt lutningstest, utfört i slumpmässig ordning. Deltagarna kommer sedan att pseudo-randomiseras (1:1) till ett av stimuleringsförhållandena: 1) Mid-thorax eller 2) Lumbosakral stimulering för att få 60 minuters stimulering. Total förväntad tid är 3-4 timmar inklusive uppställning och stimulering.

Projekt 2, besök 3 till 20: Stimuleringssessioner Deltagarna kommer att återvända till kliniken 24 timmar efter den första stimuleringen. Alla stimuleringsparametrar är identiska. Total förväntad tid är 2 timmar inklusive uppställning och en timmes stimulering. Inget kardiovaskulärt eller neurologiskt resultat kommer att mätas under besök 3 till 20. I slutet av 6:e, 11:e, 16:e och 21:e stimuleringssessionerna kommer neurologiska tarmresultat och Montreal Cognitive Assessment att utföras. Deltagarna kommer att skickas hem med frågeformulär för utvärdering av urinblåsa, tarm och sexuell funktion.

Alla besök kommer att inkludera ett tilt-up-test utan stimulering och ett med den specifika stimuleringen för det tillståndet, utfört i slumpmässig ordning.

Projekt 2, Besök 21: Sista stimuleringspasset och resultatmätning efter intervention I det sista besöket kommer deltagarna att få det sista stimuleringspasset, och det kardiovaskulära och neurologiska resultatet kommer att mätas före och omedelbart efter stimulering. Kardiovaskulära resultat mätt före och efter sista stimuleringssessionen i två positioner: a) liggande och b) ~ 70° upprätt lutningstest, utfört i slumpmässig ordning.

Projekt 3, besök 2 För invasiv epidural ryggmärgsstimulering kommer endast individer som tidigare har implanterats med en epidural stimulator att bjudas in att delta. Deltagarna kommer att genomgå en "bedömning + stimulering" session. De instruktioner som är godkända enligt protokoll UBC-protokoll 06 24 14 ca; Louisville, KY - IRB-nummer: 14,0738; Minnesota, MN - IRB-nummer: 4697-B, USA Veteran's Affairs: IRB-nummer: 16-4115 kommer att följas. Resultaten kommer att mätas före och omedelbart efter stimulering. Total förväntad tid är 3-4 timmar inklusive installation och alla bedömningar som kan genomföras på en dag.

PROCEDURER OCH BEDÖMNINGAR

Projekt 1, 2 och 3, Besök 1: Screeningsfas

En screeningbedömning för att fastställa studieberättigande kommer att utföras under detta besök. Efter att deltagaren har lämnat informerat samtycke kommer han/hon att tilldelas ett unikt studienummer och följande information kommer att samlas in:

• Kriterier för inkludering/uteslutning
• Medicinsk historia
• Demografisk information
• Vikt och längd
• Samtidig medicinering och procedurer
• Tidigare allergier och biverkningar mot mediciner

Följande procedurer kommer att genomföras:

• Självrapporterad American Spinal Injury Association Impairment Scale
• Autonom bedömning av baslinjeblodtryck och hjärtfrekvens och ortostatisk instabilitet (d.v.s. Tilt-up-test)
• Graviditetstest med ett graviditetstestkit (kvinnor med barns potential)
• Administration av Montreal Cognitive Assessment.

Följande hemmaterial kommer att tillhandahållas:

• Blås- och tarmdagbok (för att samla in tre dagars information om inkontinens och frekvens)
• Bristol Stool Scale (för att samla in 3 dagars information om avföringskonsistens) Projekt 1, besök 2 till 4, projekt 2, besök 2 och 21, och projekt 3, besök 2

Följande information kommer att samlas in:

• Bekräftelse på behörighet
• Ifylld urinblåsa och tarmdagbok tillhandahålls vid besök 1
• Komplett Bristol pallvåg tillhandahålls vid besök 1

Följande frågeformulär kommer att administreras:

• Självrapporterade bedömningar av svårighetsgrad och frekvens av autonom dysfunktion
• Biverkningar efter elektrisk stimulering
• Blåsinkontinens
• Neurogen tarmpoäng
• Female Sexual Distress Scale och Female Sexual Function Index, endast kvinnor
• International Index of Erectile Function-15, endast män

Följande procedurer kommer att genomföras:

• Blodprov för att mäta katekolaminnivån i serum före, under, omedelbart efter tilt-up-testet.
• 24-timmars ambulerande blodtrycksmätare
• Sympatiska hudreaktioner Test
• Kontinuerlig takt-till-slag-mätning av systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och medelblodtryck från höger finger
• Varje minut blodtryck från vänster armartär Projekt 2, besök 6, 11 och 16
• Ifylld urinblåsa och tarmdagbok tillhandahålls vid besök 5, 11 och 15
• Färdigställd Bristol pallvåg tillhandahålls vid besök 5, 11 och 15
• Självrapporterade bedömningar av svårighetsgrad och frekvens av autonom dysfunktion
• Blåsinkontinens
• Neurogen tarmpoäng
• Female Sexual Distress Scale och Female Sexual Function Index, endast kvinnor
• International Index of Erectile Function-15, endast män
• Frågeformulär om biverkningar efter elektrisk stimulering För alla besök förutom screeningsfasen kommer deltagarna att bli ombedda att avstå från läkemedel som direkt påverkar deras blodtryck (t.ex. midodrin, fludrokortison, nifedipin).

Patienter kommer också att bli ombedda att anlända efter att ha inte tränat kraftigt under de senaste 24 timmarna och att ha avstått från koffein, alkohol, cannabis och hålla inne mediciner under de senaste 12 timmarna och att äta en lätt frukost. Vid ankomsten till laboratoriet ombads deltagarna att tömma sina blåsor för att minimera påverkan av sympatisk reflexaktivering på perifer vaskulär tonus.

Icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering Den icke-invasiva transkutana ryggmärgsstimuleringen kommer att utföras inom ramen för den tidigare godkända etiken av UCLA (45). En stimulator kommer att användas för en timmes stimulering. Transkutan stimulering kommer att tillämpas med hjälp av en självhäftande katodelektrod med en diameter på 30 mm placerad på huden mellan TVII- och TVIII-ryggprocesserna (ungefär motsvarande T8-ryggradssegmentet) vid mittlinjen över kotpelaren. För lumbosakral icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering kommer katoden att placeras på huden mellan LI och LII spinous processer (ungefär motsvarande L2/3 till S4/5) vid mittlinjen över kotpelaren. Två självhäftande anodelektroder med en storlek på 5 × 9 cm kommer att placeras symmetriskt på huden över höftbenskammen. Baserat på tidigare arbeten förväntas det att stimulering kommer att levereras vid 30 Hz som monofasiska, 1 ms pulser, för att ge afferent input till den region av ryggmärgen där sympatiska preganglioniska neuroncellkroppar finns (24). Strömmen kommer att ökas från 10 mA tills blodtrycket är normaliserat. Hudtemperaturen kommer att övervakas i närheten av de stimulerande elektroderna med hudtemperatursonder.

Vid invasiv epidural ryggmärgsstimulering är användningen av stimulator förknippad med vissa risker, inklusive blymigrering som orsakar förändringar i stimulering eller minskad funktionell nytta, ledningsbrott, över- eller understimulering, batterifel, ihållande smärta vid stimuleringsstället, obehaglig känsla eller motorisk störning, ryggmärgstryck vid stimuleringsstället. Vid icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering, återigen, förväntas ingen negativ händelse eftersom endast parametrar och elektroder som godkänts av Health Canada kommer att användas i denna studie. Hudtemperaturen för potentiell irritation kommer också att övervakas ofta. Stimulering kan framkalla autonom dysfunktion, men hittills har autonom dysfunktion inte direkt observerats i de publicerade icke-invasiva studierna av transkutan ryggmärgsstimulering. Dessutom sänker upphörande av stimulering omedelbart blodtrycket, och blodtrycket kommer att mätas noggrant under procedurer. I händelse av biverkningar kommer deltagarens primärläkare att meddelas vid behov.

Försökspersoner som väljer att delta i denna studie kommer att behöva ge ett betydande engagemang för denna studie utan garanti för någon nytta. Riskerna förknippade med denna studie är berättigade hos människor på grund av den potentiella direkta fördelen för studiedeltagarna och ryggmärgsskada.

Övervakning under experimentet Deltagarna kommer att övervakas kontinuerligt för tecken på risker eller obehag. Som nämnts kommer kardiovaskulära signaler som blodtryck och hjärtfrekvens att mätas ofta. För icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering kommer hudtemperaturen att mätas ytterligare. Om biverkningar inträffar kommer testsessionen att avbrytas omedelbart. Om några komplikationer uppstår kommer experimentet att avbrytas omedelbart. Dessutom kommer deltagarens primärvårdsgivare att meddelas vid behov om allvarliga biverkningar inträffar.

Data från en autonom bedömning av individer som ingår i pågående kliniska prövningar vid Foothills Medical Center (Calgary) och Vancouver General Hospital (Vancouver) med invasiv epidural ryggmärgsstimulering eller/och icke-invasiv transkutan ryggmärgsstimulering efter ryggmärgsskada kommer att analyseras vid Phillips Lab vid University of Calgary eller inom ICORD (UBC). Vidare kommer individer som genomgått implantationskirurgi, antingen vid ovan nämnda studiecenter eller någon annanstans, (dvs som en del av en klinisk prövning eller som behandlingsalternativ), att bedömas och analyseras av Dr. Phillips Labs forskargrupp eller vid ICORD.

Slutligen kommer Dr. Phillips laboratorieforskare att undersöka individer (friska eller efter ryggmärgsskada) med hjälp av transkutan stimulering. Ingen invasiv procedur kommer att utföras. Alla forskningsprotokoll för ovan nämnda bedömningar har tidigare godkänts av respektive forskningsetiska nämnder vid University of Louisville, UCLA, University of Minnesota och UBC: UBC-Protocol 06 24 14 ca; Louisville, KY - IRB-nummer: 14,0738; Minnesota, MN - IRB-nummer: 4697-B, USA Veteran's Affairs: IRB-nummer: 16-4115.