Azacitidina durante la terapia antituberculosa (AZA)

Todos los participantes del estudio tendrán TB sensible a los medicamentos y completarán con éxito 2 meses de RHZE de 4 medicamentos de fase intensiva estándar (rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol). Por definición, para tener TB sin complicaciones, los participantes se habrán vuelto asintomáticos y con baciloscopía negativa al final de la fase intensa de la terapia anti-TB y estarán listos para la transición de la fase intensa estándar de 4 medicamentos (INH, RIF, ETH, PZA) a la Fase de continuación de 2 fármacos (INH y RIF). Todos los participantes tendrán cultivos de 1 y 2 meses "sin crecimiento hasta la fecha" en el momento de la administración de AZA (por lo tanto, los cultivos de 1 mes no tendrán crecimiento a las ~6 semanas y los cultivos de 2 meses no tendrán crecimiento a las ~2 semanas) .

Los participantes elegibles del estudio serán asignados a la AZA en bloques secuenciales de 8 participantes del estudio.

Lo siguiente se realizará durante la selección y el trabajo. Estos procedimientos se realizarán dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se obtendrá un formulario de consentimiento aprobado por el IRB firmado y fechado antes de realizar los procedimientos específicos del estudio. Los procedimientos que forman parte de la atención de rutina no se consideran específicos del estudio. Todos los sujetos serán evaluados para determinar su elegibilidad antes de la inscripción.

1. Consentimiento informado

2. Historia completa y examen

   1. Medicaciones concomitantes
   2. alergias
   3. Consumo de alcohol y sustancias
   4. Signos vitales y examen físico

3. Revisión de los resultados de laboratorio de referencia, incluido el hemograma completo (CBC) con diferencial, función hepática, función renal y estudios de microbiología

   una. Después del consentimiento, los estudios de hemograma completo, coagulación y función renal y hepática se realizarán dentro de los 14 días anteriores al fármaco del estudio.

   i. CBC: WBC, hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas ii. Estudios de coagulación: PT y PTT iii. Sodio, potasio, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa, AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total b. Después de los análisis de laboratorio, los participantes con citopenias o coagulación, función renal o hepática inapropiadas (consulte los criterios de inclusión y exclusión), no recibirán el fármaco del estudio.

4. Prueba de embarazo (dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación de AZA)

FASE IB: AZACITIDINA DESPUÉS DE 10 SEMANAS DE ATT; EVALUACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO

Medicamento previo al estudio de 1 mes: el reclutamiento, el consentimiento y la finalización del Formulario de informe de caso (CRF), que incluye el historial inicial y el examen físico, se realizarán entre la semana 4 y la 10 de la terapia antituberculosa.

0-2 semanas antes del fármaco del estudio: la extracción de sangre para los correlatos inmunitarios basales y para evaluar los criterios de elegibilidad (CBC, CMP y coagulación) se realizará de 1 a 14 días antes de la dosificación de azacitidina. Se realizará una prueba de embarazo dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación de AZA. (Un CMP incluirá la medición de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, creatinina, cloruro, dióxido de carbono/bicarbonato, sodio, potasio y glucosa. Un CBC incluirá un diferencial e incluye recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos, hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas, porcentaje y recuento absoluto de neutrófilos, porcentaje y recuento absoluto de linfocitos, porcentaje y recuento absoluto de monocitos y porcentaje y recuento absoluto de eosinófilos. )

CICLO 1 DÍAS 1-21 La dosificación de AZA ocurrirá durante las semanas 10-13 de ATT (+/- 1 semana). Se revisarán los laboratorios de inscripción previos al tratamiento y se realizará una evaluación de síntomas y un examen enfocado antes de cada dosificación subcutánea de azacitidina. La administración incluye invertir 2-3 veces para homogeneizar el contenido, hacer rodar la jeringa en las palmas de las manos durante 30 segundos y luego administrar por vía subcutánea a un máximo de 4 ml. (En los días subsiguientes, los sitios de inyección estarán a más de 1 pulgada del sitio anterior y solo en la piel sana e intacta). Los sujetos vendrán a la clínica todos los días (visita de 10 minutos) durante 5 días para recibir la inyección. Una llamada telefónica semanal detectará síntomas con síntomas clínicamente relevantes que desencadenarán una visita clínica y una evaluación en persona.

SEGUIMIENTO POSTERIOR A LA DOSIS Se realizarán exámenes de detección adicionales para citopenias, función renal y hepática semanalmente (entre los días 4 a 11, 10 a 18, 17 a 25 y 24 a 32). Se recolectarán dos ml de plasma al mismo tiempo para el análisis farmacocinético (entre los días 4-11, 10-18, 17-25 y 24-32). Las visitas de seguimiento del estudio y la evaluación clínica se realizarán mensualmente durante los últimos 4 meses de terapia antituberculosa como atención estándar. Se realizarán extracciones de sangre adicionales para PBMC y correlatos inmunitarios en la semana 16 de ATT (semana 6 posterior al comienzo de AZA).

FASE II: AZACITIDINA DESPUÉS DE 10 SEMANAS DE ATT; EVALUACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO

Medicamento previo al estudio de 1 mes: el reclutamiento, el consentimiento y la finalización del CRF, incluidos el historial inicial y el examen físico, se realizarán entre la semana 4 y la 10 de la terapia antituberculosa.

0-2 semanas antes del fármaco del estudio: la extracción de sangre para los correlatos inmunitarios basales y para evaluar los criterios de elegibilidad (CBC, CMP y coagulación) se realizará dentro de 1-14 días antes de la dosificación de azacitidina. Se realizará una prueba de embarazo dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación de AZA.

CICLO 1 DÍAS 1-21 La dosificación de AZA ocurrirá durante las semanas 10-13 de ATT (+/- 1 semana). Se revisarán los laboratorios de inscripción previos al tratamiento y se realizará una evaluación de síntomas y un examen enfocado antes de administrar AZA. Los sujetos vendrán a la clínica todos los días (visita de 10 minutos) durante 5 días para recibir la inyección. Una llamada telefónica semanal detectará síntomas con síntomas clínicamente relevantes que desencadenarán una visita clínica y una evaluación en persona.

SEGUIMIENTO POSTERIOR A LA DOSIS Se realizarán exámenes de detección adicionales para citopenias, función renal y hepática semanalmente (entre los días 4-11, 10-18, 17-25 y 24-32). Las visitas de seguimiento del estudio y la evaluación clínica se realizarán en la semana 12 (en el pico de toxicidad inducida por AZA), 16, 20 y 24. Se realizarán extracciones de sangre adicionales para PBMC y correlatos inmunitarios en la semana 16 de ATT (semana 6 posterior al inicio de AZA).