Cirugía robótica guiada por fluorescencia cuantitativa para el cáncer de la unión gastroesofágica

2. Introducción

2.1 Adenocarcinoma del tracto gastroesofágico El adenocarcinoma del tracto gastroesofágico, incluidos el esófago, el estómago y la unión gastroesofágica (UGE), es un desafío clínico creciente en todo el mundo debido al aumento de la incidencia y al mal pronóstico. El tratamiento actual del cáncer de la UGE resecable implica procedimientos de diagnóstico completos seguidos de un tratamiento estandarizado con cirugía y quimioterapia pre y posoperatoria.

En nuestro servicio, 90 pacientes son tratados anualmente por cáncer resecable de la UGE. La cirugía comprende un procedimiento de Ivor Lewis con movilización abierta o asistida por robot del estómago con linfadenectomía limitada (D1+) y creación del conducto gástrico y piloroplastia (2). Aquí, la creación del conducto gástrico implica la preservación parcial de la arteria gástrica derecha. La arteria gástrica derecha se liga aproximadamente a la mitad de la curvatura menor y el conducto restante se grapa (figura 1). Teóricamente, la preservación tanto de la arteria gastroepiploica como de la gástrica derecha debería mejorar la permeabilidad vascular y el suministro de sangre a la anastomosis. Las ventajas teóricas de preservar la arteria gástrica derecha pueden tener algunos inconvenientes oncológicos, ya que colocar la línea de resección en la mitad de la curvatura menor permite una disección limitada de los ganglios linfáticos (NL), dejando algo de tejido que comprende las estaciones número 3b y 5 de LN ( Figura 1). La metástasis en los ganglios linfáticos es un factor pronóstico significativo en el cáncer gastroesofágico, y el American Joint Committee on Cancer recomienda una linfadenectomía extensa para lograr una estadificación N precisa.

Por el contrario, la creación de un tubo gástrico mediante aplicaciones en serie de un dispositivo de engrapado de corte lineal paralelo a la curvatura mayor (ligando la arteria gástrica derecha) podría generar una cosecha de NL más grande, pero esto podría ser a expensas de la anastomosis y la perfusión del conducto. . Una serie retrospectiva observó un aumento de la necrosis de la punta gástrica y las fugas del cuello con extensión intratorácica cuando se utilizó una sonda gástrica más estrecha (3 a 4 cm). Por el contrario, se han realizado varios ensayos aleatorios y estudios de cohortes con respecto al tamaño de la sonda gástrica sin que se hayan informado diferencias en las tasas de fuga anastomótica. Sin embargo, el consenso es que una sonda gástrica de cinco cm de ancho tanto en esofagostomía abierta como mínimamente invasiva es el tamaño óptimo. No se han observado diferencias en las tasas de fuga anastomótica, estenosis anastomótica o retraso en el vaciamiento gástrico entre la ligadura o la preservación de la arteria gástrica derecha. Por lo tanto, tanto la ligadura como la preservación de la arteria gástrica derecha se consideran opciones quirúrgicas viables.

Figura 1. A) Imagen esquemática de los vasos sanguíneos gástricos. B) Resección al ligar la arteria gástrica derecha, C) Resección al conservar la arteria gástrica derecha. D) Imagen esquemática y visión general linfática parcial, en un círculo están las estaciones de ganglios linfáticos 3b. y 5. resecado en "B" y dejado atrás en "C".

2.2 Cirugía guiada por fluorescencia con Verde de Indocianina. La cirugía guiada por fluorescencia permite la visualización de estructuras que de otro modo estarían ocultas al ojo humano desnudo. Se utiliza un agente de contraste fluorescente, a menudo verde de indocianina (ICG), y al iluminar el tejido con luz infrarroja cercana, el ICG excitado puede detectarse mediante una cámara con un filtro óptico. La ICG es un colorante de tricarbocianina con muy pocos eventos adversos, una vida media corta, se metaboliza exclusivamente en el hígado y se excreta sin cambios en la bilis. La seguridad de ICG está bien establecida y se usa de forma rutinaria en clínicas quirúrgicas de todo el mundo y también ha ganado popularidad en los últimos años con respecto a la cirugía oncológica.

ICG se une a las proteínas plasmáticas después de la inyección intravenosa y, al iluminar el tejido con luz roja infrarroja cercana, la señal de fluorescencia a lo largo del tiempo durante el primer paso por el tejido se considera proporcional al flujo microvascular, es decir, la perfusión. Evaluar el suministro de sangre gastrointestinal es una tarea desafiante, incluso para cirujanos experimentados. De preocupación específica es el suministro vascular de la anastomosis, ya que el suministro deficiente de sangre es un factor de riesgo significativo para la fuga anastomótica. Una esofagectomía se asocia con una tasa de fuga anastomótica de aproximadamente 5 a 25 %. La fuga anastomótica después de la esofagectomía es una complicación grave y se asocia con hasta un 17 % de mortalidad a los 30 días. Como la angiografía ICG permite la visualización en tiempo real de la perfusión visceral, una vascularización inadecuada de la anastomosis (a pesar de la apariencia macroscópica satisfactoria) puede detectarse y tratarse intraoperatoriamente. Por lo tanto, se ha demostrado que el uso de angiografía ICG perioperatoria reduce el riesgo de fuga anastomótica.

Un estudio de nuestro grupo evaluó los cambios intraoperatorios en la microcirculación gástrica con imágenes de contraste moteado con láser (LSCI) durante la esofagectomía de Ivor-Lewis. Se encontró una disminución de la microcirculación a nivel del cuerpo gástrico en un 25% durante la movilización del estómago al tórax. Además, se ha demostrado que la intensidad fluorescente de ICG, como signo de perfusión reducida, cae después de la formación del conducto gástrico y nuevamente antes de la formación de la anastomosis en comparación con los valores de referencia. Esta disminución no fue detectable macroscópicamente en luz blanca normal. Sin embargo, las evaluaciones macroscópicas con ICG son útiles ya que la velocidad del flujo sanguíneo a lo largo de la pared del conducto gástrico (evaluada visualmente con ICG) podría ayudar a predecir el riesgo de fuga anastomótica después de la esofagectomía. Aún así, faltan los valores de corte para la perfusión anastomótica cuantitativa asociada con la fuga anastomótica después de la resección del cáncer de UGE. En conclusión, es obligatorio asegurar una perfusión adecuada del conducto, y la angiografía ICG ha demostrado ser una ayuda viable en este sentido.

Se ha demostrado que la retención de verde de indocianina en los LN predice el contenido maligno. En pacientes con cáncer de esófago y UGE, una inyección de ICG endoscópica submucosa permitió la visualización del drenaje linfático del tumor. Esta visualización podría avanzar en el diagnóstico de diseminación maligna, aumentar la recolección de ganglios linfáticos y afectar significativamente la elección de la resección quirúrgica.

Los investigadores han desarrollado un algoritmo de cuantificación de ICG que ha sido validado y descrito anteriormente. Este algoritmo ahora se ha incorporado a una tableta de pantalla táctil, lo que permite evaluaciones de perfusión cuantitativas perioperatorias en vivo con ICG (q-ICG). Se proporciona un mapa codificado por colores de la intensidad de la perfusión como una superposición en el tejido visualizado con luz blanca (Figura 2). Anteriormente, las medidas de cuantificación debían realizarse mediante análisis de grabaciones de video después del procedimiento. Los investigadores creen que q-ICG tiene el potencial de mejorar aún más la evaluación intraoperatoria de la viabilidad del tejido y, como tal, mejorar el plan quirúrgico y el resultado en pacientes con cáncer de UGE. En un estudio de viabilidad de diez pacientes sometidos a resección de la UGE, se encontraron alteraciones significativas de los puntos de perfusión óptimos seleccionados por los cirujanos al comparar los puntos seleccionados con luz blanca, ICG y q-ICG.

En este ensayo, se utilizarán inyecciones de ICG intravenoso para evaluar el conducto, y se utilizarán inyecciones de ICG intramucoso peritumoral y perfusión anastomótica para evaluar una mejora potencial en la detección y recolección de NL. Los fluorescentes cuantitativos de los ganglios linfáticos se compararán con los hallazgos histológicos.

Figura 2. Conducto gástrico después de la elevación hasta el tórax visto con luz blanca, luz infrarroja cercana (ICG) y con superposición de q-ICG.

2.3 Objetivo El objetivo de los investigadores es comparar el conducto gástrico cuantitativo y la perfusión anastomótica al preservar o ligar la arteria gástrica derecha. Además, los investigadores desean investigar si la inyección de ICG peritumoral permitirá la visualización y recolección de ganglios linfáticos adicionales y examinará la correlación entre los fluorescentes de ICG cuantitativos y los hallazgos histológicos.

2.4 Hipótesis Los investigadores plantean la hipótesis de que la ligadura de la arteria gástrica derecha dará como resultado una menor perfusión del conducto gástrico y la anastomosis. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que la inyección peritumoral de ICG mejorará la identificación de los ganglios linfáticos regionales y mejorará potencialmente la estadificación y la extensión de la linfadenectomía.

3. Métodos 3.1 Diseño del estudio Un ensayo clínico aleatorizado que compara el efecto de dos técnicas quirúrgicas asistidas por robot diferentes para la construcción de conductos gástricos en la perfusión del conducto y de la anastomosis en pacientes con cáncer de la UGE. Los pacientes serán asignados a la preservación de la arteria gástrica derecha oa una resección linfática extensa (ligadura de la arteria gástrica derecha). Antes y después de la creación del conducto gástrico, y después de la creación de la anastomosis GE, se evaluará la perfusión con q-ICG.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en la estimación de modelos de predicción que describen la relación entre la ligadura vascular y la perfusión gástrica mediante regresión lineal. Los investigadores esperan una perfusión reducida en un 17%. Por lo tanto, el tamaño de muestra deseado es n = 70 (35 + 35), (efecto 10 %, DE 15 %, potencia 80 %, alfa 0,05). Se registrarán las evaluaciones prospectivas del resultado quirúrgico, por medio de tasas de fuga anastomótica (verificada endoscópica o radiológicamente), vaciamiento gástrico retardado (verificado con examen de deglución de bario y/o endoscopia) y otras complicaciones postoperatorias, incluida la mortalidad. Además, se examinará in vivo e in vitro la relación entre la fluorescencia cuantificada de los LN y el resultado patológico. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con las directrices CONSORT.

3.4 Reclutamiento Los pacientes serán abordados en la clínica ambulatoria. Se informará de forma oral y se facilitará información por escrito. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes del procedimiento. Todos los pacientes son informados de la posibilidad de retirar su consentimiento en cualquier momento durante el ensayo sin ninguna consecuencia para el funcionamiento de su tratamiento. En primer lugar, después del consentimiento por escrito será posible la inclusión en el estudio.

3.5 Aleatorización Los investigadores desean incluir 70 pacientes; Se prepararán 70 sobres cada uno conteniendo una nota de "ligadura" (n=35) o "preservación" (n=35). Estos setenta sobres serán preparados y sellados por el investigador del ensayo. Un asistente de prueba luego marcará estos sobres del 1 al 70 al azar usando un generador de números. Una vez realizado el montaje quirúrgico, se elegirá un sobre para cada paciente mediante un generador de números y se adquirirá la asignación del grupo. El número de ensayo y CRP de este paciente se guardarán en un servidor seguro (L:drev). Por separado, el número de ensayo y los datos clínicamente relevantes se almacenarán en un servidor seguro (V:drev).

3.6 Verde de indocianina El verde de indocianina es un colorante de tricarbocianina no tóxico bien descrito utilizado durante décadas en oftalmología, cardiología y hepatología. Se han informado muy pocas reacciones adversas leves, pero se debe tener precaución en pacientes con tirotoxicosis, alergia al yodo o al verde de indocianina. Cuando se inyecta, se une a las lipoproteínas sanguíneas y se metaboliza únicamente en el hígado y se excreta en la bilis, con una vida media corta de aproximadamente 4-5 minutos. El verde de indocianina ya se utiliza como rutina en muchas especialidades; aquí entre cirugía, oftalmología, hepatología y cardiología.

3.7 Procedimiento quirúrgico y valoración de la perfusión

3.7.1 Resección de la unión gastroesofágica El paciente se coloca bajo anestesia general y, utilizando un endoscopio estándar para adultos, se inyectan 2 mL de ICG doblemente diluidos en agua estéril (5 mg/mL) en la submucosa en los cuatro cuadrantes alrededor del tumor. (0,5 ml por cada inyección). La configuración robótica se completa después de eso. Según estudios previos, el tiempo desde la inyección hasta la visualización de los ganglios linfáticos se aproxima a 10-30 min.

Después de adquirir la presentación inicial del estómago, se inyectará un bolo de ICG (0,2 mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa y se lavará con 5 ml de solución salina. Luego, los ROI se evaluarán con q-ICG. El protocolo anestésico coincidirá hasta este punto con el del entorno durante la laparoscopia de detección. Las evaluaciones q-ICG luego se repitieron después de la disección, la división de los vasos sanguíneos de alimentación y la creación del conducto. Finalmente, una vez que se complete la anastomosis gastroesofágica, se realizará una evaluación de perfusión anastomótica con q-ICG.

3.7.2 Angiografía por fluorescencia La resección de la UGE se realizará con el robot da Vinci®, (Intuitive Surgical Systems, Sunnyvale, CA, EE. UU.) y la angiografía por fluorescencia se realizará con el equipo endoscópico infrarrojo sobre el sistema robótico da Vinci® (Firefly® en el DaVinci Xi).

3.8 Estadísticas La comparación de la perfusión gástrica y anastomótica entre los grupos se realizará mediante la prueba U de Mann Whitney o una prueba t de muestras pareadas, según la naturaleza no paramétrica o paramétrica de los datos. Las diferencias entre grupos en las variables continuas se evaluaron mediante el análisis de la varianza, mientras que las variables categóricas se evaluaron mediante el riesgo relativo agrupado con un intervalo de confianza (IC) del 95 %. Un valor de p < 0,05 se considerará significativo. La evaluación estadística se realizará utilizando IBM SPSS Statistics © (v 22.0 SPSS Inc. Chicago, IL, EE. UU.).

4. Eventos adversos, riesgos y desventajas Los eventos adversos asociados con el uso de ICG son raros y las reacciones anafilácticas graves son extremadamente raras. Sin embargo, se tomarán precauciones de seguridad al excluir a los pacientes con alergia al yodo, ICG o mariscos. Además, los investigadores no incluirán pacientes con insuficiencia renal y hepática grave, tirotoxicosis y mujeres embarazadas o lactantes. La dosis total de colorante inyectado se mantendrá muy por debajo de los 2 mg/kg recomendados. No hay datos disponibles que describan los signos, síntomas o hallazgos de laboratorio que acompañan a la sobredosis. La LD50 después de I.V. la administración oscila entre 60 y 80 mg/kg en ratones, 50 y 70 mg/kg en ratas y 50 y 80 mg/kg en conejos.

No se han observado diferencias en las tasas de fuga anastomótica, estenosis anastomótica o retraso en el vaciamiento gástrico entre la ligadura o la preservación de la arteria gástrica derecha, y ambas se consideran opciones quirúrgicas viables.

5. Datos del paciente Al reunirse en la consulta externa, se informará a los pacientes sobre un estudio en curso y se les preguntará si desean más información. Si se acepta, se llamará al investigador principal e informará brevemente al paciente sobre el proyecto y se le preguntará sobre la alergia hacia; yodo, verde de indocianina o mariscos, insuficiencia hepática, tirotoxicosis, embarazo o lactancia. Si no existen alergias, el paciente recibirá información escrita y oral sobre el proyecto y se realizará una llamada telefónica de seguimiento sobre la inclusión. Si está interesado en participar, el paciente proporcionará al investigador principal un consentimiento por escrito. El consentimiento por escrito proporciona acceso para obtener información en el diario electrónico del paciente. Esto, para ver información sobre la salud del sujeto y el curso durante la hospitalización, necesaria como parte del proyecto de investigación. Incluyendo el autocontrol, control de calidad y seguimiento, que son obligatorios. Los datos obtenidos de los registros electrónicos de pacientes se registran de forma prospectiva y seudoanonimizados en una base de datos y se mantienen en el servidor seguro proporcionado por Region Hovedstaden (V:drev). Por lo tanto, los datos de esta base de datos no se pueden volver a identificar con el paciente sin acceso a una lista de participación del paciente que vincule el número de identificación del paciente y el número de seudoanonimización. Esta lista de participación se almacenará en otra carpeta en el servidor seguro proporcionado por Region Hovedstaden (L:drev). Solo el investigador principal, supervisores y supervisores tendrán acceso a estas carpetas y archivos. Por supuesto, se seguirá la ley sobre el procesamiento de datos personales (Personadataloven). No se enviarán datos a otros países. Se obtendrá el permiso de la agencia nacional de protección de datos (Datatilsynet).

6. Consideraciones éticas Se contará con la aprobación del comité ético regional y la agencia nacional de protección de datos antes de iniciar el estudio.

ICG es un tinte fluorescente seguro y no tóxico como se describe y se ha utilizado durante décadas en oftalmología, cardiología y hepatología. Se informan muy pocas reacciones adversas. Los pacientes pueden retirarse del estudio en cualquier momento. A los pacientes que participen en el estudio no se les pagará por participar. Tanto la preservación como la ligadura de la arteria gástrica derecha se consideran abordajes quirúrgicos seguros y viables.

7. Publicación El objetivo de los investigadores es publicar resultados negativos, positivos y no concluyentes en revistas quirúrgicas de renombre internacional, posiblemente como acceso abierto con Jens Osterkamp como autor principal. Además, los investigadores presentarán el trabajo en conferencias y reuniones quirúrgicas nacionales y/o internacionales para compartir los hallazgos con una gran multitud de médicos e investigadores.

8. Plazo El estudio se iniciará tan pronto como los investigadores cuenten con la aprobación del comité ético y la agencia nacional de protección de datos. Con suerte, comenzará a principios de 2020 y se completará a finales de 2023.

9. Economía Este estudio es parte de la tesis doctoral del investigador principal. El salario y el costo experimental serán cubiertos por una subvención proporcionada por Medtronic. En cuanto al diseño, realización y presentación del estudio, el grupo de investigación tiene total autonomía. No se dará ninguna remuneración a los pacientes que participen en el ensayo. El investigador principal, en colaboración con el grupo del proyecto, inició el proyecto. No hay intereses financieros para el grupo de proyecto en este proyecto. El equipo (tableta, dispositivo de captura de video, equipo laparoscópico, robot quirúrgico) ya está presente en el departamento. Si se otorga apoyo adicional, se anunciará al comité y a los participantes del proyecto (pacientes) el nombre de la(s) fundación(es), el tamaño de la cantidad, cualquier relación entre el proveedor de la subvención y los investigadores, así como los requisitos de las subvenciones.

10. Seguro Los pacientes estarán cubiertos por el seguro de paciente nacional danés.