Tenofovir en el embarazo para prevenir la transmisión de madre a hijo de la hepatitis B. (PK-TDF)
Parámetros farmacocinéticos de tenofovir (TFV) en sangre materna y leche materna en mujeres tratadas con fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF; 300 mg) diario para la prevención de la transmisión de madre a hijo (PTMI) de la monoinfección por el virus de la hepatitis B (VHB)
El virus de la hepatitis B (VHB) puede permanecer asintomático durante años, pero también puede provocar hepatitis crónica, carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática y muerte, y no se puede erradicar con la terapia actual. La infección materna crónica por VHB es una fuente importante de transmisión perinatal en regiones de alta prevalencia de VHB. En las clínicas prenatales de la Unidad de Investigación de la Malaria de Shoklo (SMRU), la prevalencia del antígeno de superficie (sAg) de la hepatitis B (HB) es del 8,3 %, con una prevalencia del antígeno e de la HB (HBeAg) del 32,7 % en las personas positivas para el HBsAg en 2012-2014. La infección perinatal ocurre en el 70-90% de las mujeres con VHB crónico HBeAg positivo en comparación con el 0-30% en aquellas con VHB crónico HBeAg negativo (portadoras inactivas). Estas tasas de infección reflejan, en parte, el fracaso de los programas de salud maternoinfantil para prevenir la transmisión perinatal con vacunas de inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG) y HB. La prevención de la transmisión de madre a hijo (PTMI) falla en aproximadamente el 8-32% de los casos con técnicas preventivas adecuadas. Los antirretrovirales, como el tenofovir (TFV) que se administra como el profármaco Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), son activos contra el VHB y pueden reducir el riesgo de transmisión del VHB al nacer si se ofrecen en el momento adecuado del embarazo.
Una de las principales brechas en la implementación de esta estrategia son los datos farmacocinéticos (PK) adecuados en mujeres embarazadas que informan la dosificación correcta. Un estudio farmacocinético poblacional publicado recientemente en 154 mujeres que proporcionaron muestras de sangre materna (32 y 36 semanas de embarazo, en el parto y 1 y 2 meses después del parto) informó un área bajo la curva (AUC) de tenofovir de 0-24 que se estimó ser un 20 % (95 % IC, 19-21 %) más baja durante el embarazo que durante el posparto, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en el tercer trimestre. La mayoría de los estudios farmacocinéticos para TDF en el embarazo han sido para infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Sin embargo, estos pacientes a menudo reciben medicamentos antirretrovirales adicionales, lo que impide sacar conclusiones sobre los parámetros farmacocinéticos de tenofovir (TFV) solo. Las dosis que son óptimas para el VIH pueden no ser apropiadas para el VHB.
Cuando se administra TDF durante el embarazo y potencialmente durante la lactancia, es importante establecer la exposición infantil al fármaco. Estudios previos en humanos han demostrado que los antirretrovirales administrados a madres lactantes están presentes en la leche materna y han detectado una concentración baja de TDF en la leche materna que representa el 0,03 % o menos de la dosis infantil propuesta. Sin embargo, no hay datos sobre este tema en el tratamiento terapéutico de mujeres infectadas por el VHB. En entornos de escasos recursos, la administración de TDF cesará después de 1 mes después del parto. Si bien existe cierta comprensión de lo que sucede con el cese de la carga viral en personas no embarazadas, el cese del TDF posparto se comprende menos y puede verse afectado por diferencias en la inmunidad. Dado que la leche materna es la principal fuente de nutrición para los bebés en entornos de recursos limitados, es importante conocer la exposición viral de la leche materna, si la hay, ya que estos entornos también pueden tener problemas para alcanzar la dosis de nacimiento, HBIG y completar las tres dosis recomendadas de vacuna. .
Los investigadores proponen un estudio farmacocinético denso de 300 mg de TDF una vez al día durante el embarazo para la PTMI de la monoinfección por VHB. Tenofovir PK se medirá en muestras de sangre materna en estado estacionario, en el segundo y tercer trimestre y después del parto. También se explorará la presencia de ADN del VHB en sangre y leche materna en mujeres después de la interrupción del tratamiento hasta 6 meses después del parto.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se invitará a los participantes con monoinfección por VHB y una carga viral de ADN del VHB medible que asistan a las clínicas prenatales (ANC) de SMRU en la frontera entre Myanmar y Tailandia si tienen una edad gestacional de al menos 20 semanas. Se requiere un total de 24 mujeres: 12 participantes inscritas en el 2.º trimestre (EGA 20-<24 semanas) y 12 inscritas en el 3.er trimestre (EGA 28-<36) con muestras completas.
Se invitará a participar a las mujeres identificadas mediante la detección sistemática del VHB en la atención prenatal si son HBsAg positivas y cumplen los criterios de inclusión y exclusión. Las participantes recibirán TDF 300 mg diarios y continuarán el tratamiento con TDF hasta un mes después del parto. Las concentraciones de TFV se medirán mensualmente antes del parto, al momento del parto, en la sangre del cordón umbilical y 1 y 2 meses después del parto. Se realizarán muestras de sangre PK densas adicionales en el segundo y tercer trimestre y después del parto. Se incluirán muestras de leche materna cronometradas con sangre de la madre y muestras de sangre del bebé para medir las concentraciones de fármaco en la leche materna como posible presencia de ADN viral del VHB en la leche materna después de la interrupción del TDF.
El muestreo denso para las evaluaciones farmacocinéticas ocurrirá al menos después de 2 semanas de tratamiento con TDF en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación y 4 semanas después del parto. El muestreo denso supondrá doce muestras de sangre en un periodo de 24 horas (24ml de sangre en total). Se asesorará a las mujeres sobre la importancia de la adherencia. Se realizará el Tratamiento Directo Observado (DOT) en los 3 días previos a la toma de muestras de sangre densa. La mujer puede optar por ser admitida durante estos días o, si un visitador domiciliario vive lo suficientemente cerca, ser supervisada en el hogar.
El seguimiento de la mujer será hasta los 6 meses posparto, para comprobar si hay brotes. Las concentraciones de TFV se recopilarán mediante análisis de sangre venosa, pero se puede usar un catéter permanente durante el período de muestreo abundante de 24 horas. Se hará un seguimiento de los lactantes desde el parto, ya los 1, 2, 4 y 6 meses de edad para vacunación y crecimiento. La exposición infantil al fármaco se mide en el mes 1 y el ADN del VHB se medirá al nacer a partir de la sangre del cordón umbilical y el HBsAg mediante venopunción a los 2 meses de edad.
Duración del estudio
Los investigadores inscribirán voluntarios en este estudio después de la aprobación ética. Debido a que los investigadores inscribirán sujetos en ventanas gestacionales, esperan que el reclutamiento y el seguimiento duren al menos 2 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Tak
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Mae sot, Tak, Tailandia, 63110
- Shoklo Malaria Research unit (SMRU) clinics
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Embarazo único viable el día de la inscripción
- Edad gestacional estimada (EGA) 20-<24 semanas para el segundo trimestre o EGA 28-<34 para el 3er trimestre
- Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio
- Infectado con hepatitis B (HBsAg y HBeAg positivo confirmado o HBsAg positivo confirmado y ADN del VHB detectado en HBeAg negativo)
- Mujeres birmanas y karen, de 16 a 49 años (inclusive)
- Dispuesta a tomar TDF diariamente durante el embarazo
- Planes para dar a luz en las clínicas de SMRU
Criterio de exclusión:
- ADN del VHB indetectable en mujeres HBeAg negativas
- Infectado con VIH u otra enfermedad crónica incompatible con los requisitos del estudio o recibiendo terapia inmunosupresora
- Creatinina en la selección > 1 mg/dL
- Fosfato sérico <2,4 mg/dL
- Antecedentes de enfermedad renal crónica.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Mujer embarazada con segundo trimestre y tercer trimestre
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Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg una vez al día y continuará hasta un mes después del parto
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo [AUC]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Concentración máxima (pico) del fármaco en plasma [Cmax]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Concentración mínima de fármaco en plasma [Cmin]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Concentración de fármaco en plasma inicial (ficticia) o retroextrapolada en el tiempo cero [C0]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis (en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación y 4 semanas después del parto).
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Antes de la dosis (en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación y 4 semanas después del parto).
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Concentración de fármaco en plasma en el tiempo 24 [C24]
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis (en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación y 4 semanas después del parto).
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A las 24 horas posteriores a la dosis (en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación y 4 semanas después del parto).
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Concentración plasmática mínima (concentración medida al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario [tomada directamente antes de la siguiente administración]) [Cthrough]
Periodo de tiempo: Al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario
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Al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario
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Aclaramiento total aparente del fármaco del plasma después de la administración oral [CL/F]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Vida media de eliminación [t½]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) después de la administración del fármaco [tmax]
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la dosis en el segundo trimestre entre las semanas 22 y 26 de gestación, en el tercer trimestre entre las semanas 30 y 38 de gestación , y 4 semanas después del parto.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Concentraciones de TFV en leche materna
Periodo de tiempo: 1 mes posparto
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1 mes posparto
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Relaciones de concentración de leche a plasma materno (M/P)
Periodo de tiempo: 1 mes posparto
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1 mes posparto
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Concentración de fármaco en plasma infantil
Periodo de tiempo: Al 1 mes de vida
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Al 1 mes de vida
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ADN del VHB en sangre y leche materna
Periodo de tiempo: Al momento del parto y 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses posparto
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Al momento del parto y 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses posparto
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- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Tenofovir
Otros números de identificación del estudio
- VIR19001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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