Estudio de ASTX727 más talazoparib en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo o resistente a hormonas/HER2 negativo

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
2. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA

3. Cáncer de mama localmente recurrente (no susceptible de terapia local con intención curativa) o metastásico

   1. Los pacientes con cáncer de mama triple negativo deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica.
   2. Los pacientes con enfermedad positiva para hormonas, negativa para HER2 deben haber recibido tratamiento con al menos una terapia endocrina previa que incluya un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico y progresado en ella.
4. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1.

5. Solo a los sujetos que tengan una enfermedad susceptible de biopsia se les pedirá su consentimiento para biopsias tumorales en serie. No se requiere consentimiento para la biopsia para participar.

   a. NOTA: Si no hay ninguna enfermedad modificable presente en el momento de la biopsia, los sujetos pueden continuar participando en el estudio y no se requerirán más biopsias específicas del estudio.

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0 o 1
7. Los pacientes con enfermedad asintomática del sistema nervioso central (SNC) tratada pueden participar si el paciente está > 4 semanas desde la finalización de la terapia del SNC (radiación y/o cirugía), está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y está recibiendo un tratamiento estable o dosis decreciente de la terapia con corticosteroides. Se requiere resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada de la cabeza en la detección de pacientes con metástasis cerebrales conocidas.

8. Función adecuada del órgano según lo indicado por:

   1. Bilirrubina total </= LSN (límite superior de la normalidad) (excepto en pacientes con enfermedad de Gilbert documentada, que deben tener una bilirrubina total </= 3,0 mg/dL)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) </= 3,0 x ULN (</= 1,5-3,0 x línea de base si la línea de base es anormal)
   3. Aclaramiento de creatinina calculado de >/= 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
   4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,5 K/mm3
   5. Plaquetas >/= 100 K/mm3
   6. Hemoglobina (Hgb) >/= 9,0 g/dL

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al registro del protocolo. Se considera que las mujeres tienen capacidad para procrear (independientemente de su orientación sexual, de haberse sometido a una ligadura de trompas o de permanecer célibes por elección) a menos que cumplan uno de los siguientes criterios:

   1. Se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
   2. Ha tenido amenorrea natural durante al menos 24 meses consecutivos.
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los 7 meses posteriores al último tratamiento del estudio. Nota: Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia, pareja con vasectomía previa, colocación de un dispositivo intrauterino (DIU), condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida, diafragma o capuchón de bóveda cervical, o anticonceptivo hormonal (píldoras o inyecciones).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con decitabina, guadecitabina u otros inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMTis) conocidos
2. Tratamiento previo con talazoparib u otro PARPi conocido (inhibidor de poli(ADP-ribosa polimerasa)
3. Mutación nociva conocida del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA). Pueden participar pacientes con variantes de BRCA de significado desconocido (VUS) o que no se hayan realizado pruebas genéticas de línea germinal.
4. Enfermedad del SNC activa o sintomática

5. Pacientes con enfermedad HER2+

   • HER2 se considerará positivo si obtiene una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica (IHC) o 2+ por IHC asociada con una proporción de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de > 2,0 o > 6 copias totales del gen HER2 por célula.
6. Pacientes con malignidad activa distinta del cáncer de mama. No se excluirán los pacientes con neoplasias malignas previas sin recurrencia después del tratamiento estándar.
7. Quimioterapia dentro de las 3 semanas posteriores al registro
8. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al registro
9. Terapia hormonal dentro de las 2 semanas posteriores al registro
10. Pacientes que requieren terapia continua con inhibidores potentes de la P-gp