Étude sur ASTX727 plus talazoparib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif ou résistant aux hormones/HER2 négatif

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
2. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA

3. Cancer du sein localement récurrent (ne se prêtant pas à un traitement local à visée curative) ou métastatique

   1. Les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie préalable pour la maladie métastatique.
   2. Les patientes atteintes d'une maladie hormono-positive et HER2-négative doivent avoir reçu un traitement et avoir progressé avec au moins une thérapie endocrinienne antérieure comprenant un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre métastatique.
4. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1.

5. Seuls les sujets qui ont une maladie se prêtant à une biopsie seront invités à consentir à des biopsies tumorales en série. Le consentement à la biopsie n'est pas requis pour participer.

   un. REMARQUE : Si aucune maladie modifiable n'est présente au moment de la biopsie, les sujets peuvent continuer à participer à l'étude et d'autres biopsies spécifiques à l'étude ne seront pas nécessaires.

6. Eastern Cooperative Oncology Group Statut de performance 0 ou 1
7. Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) asymptomatique traitée peuvent participer si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement du SNC (radiothérapie et/ou chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et reçoit un traitement stable ou dose décroissante de la corticothérapie. Une IRM cérébrale ou un scanner crânien est requis lors du dépistage des patients présentant des métastases cérébrales connues.

8. Fonction organique adéquate, comme indiqué par :

   1. Bilirubine totale </= LSN (limite supérieure de la normale) (sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée, qui doivent avoir une bilirubine totale </= 3,0 mg/dL)
   2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) </= 3,0 x LSN (</= 1,5-3,0 x ligne de base si la ligne de base est anormale)
   3. Clairance de la créatinine calculée >/= 60 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
   4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,5 K/mm3
   5. Plaquettes >/= 100 K/mm3
   6. Hémoglobine (Hb) >/= 9,0 g/dL

9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'enregistrement du protocole. Les femmes sont considérées comme en âge de procréer (quelle que soit leur orientation sexuelle, qu'elles aient subi une ligature des trompes ou qu'elles restent célibataires par choix) à moins qu'elles ne répondent à l'un des critères suivants :

   1. A subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ; ou
   2. A été naturellement aménorrhéique pendant au moins 24 mois consécutifs.
10. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de l'étude et pendant 7 mois après le dernier traitement de l'étude. Remarque : Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence, le partenaire ayant déjà subi une vasectomie, la mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU), un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, un diaphragme ou une cape cervicale, ou un contraceptif hormonal (pilules ou injections).

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par la décitabine, la guadécitabine ou d'autres inhibiteurs connus de l'ADN méthyltransférase (DNMTis)
2. Traitement antérieur par le talazoparib ou un autre PARPi connu (poly(inhibiteur de l'ADP-ribose polymeras)
3. Mutation délétère connue du gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA). Les patients porteurs de variants BRCA de signification inconnue (VUS) ou qui n'ont pas subi de test génétique germinal peuvent participer.
4. Maladie active ou symptomatique du SNC

5. Patientes atteintes de la maladie HER2+

   • HER2 sera considéré comme positif s'il est noté 3+ par immunohistochimie (IHC) ou 2+ par IHC associé à un ratio d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) > 2,0 ou > 6 copies totales du gène HER2 par cellule.
6. Patients atteints d'une tumeur maligne active autre que le cancer du sein. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes sans récidive après un traitement standard ne seront pas exclus
7. Chimiothérapie dans les 3 semaines suivant l'inscription
8. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'inscription
9. Hormonothérapie dans les 2 semaines suivant l'inscription
10. Patients nécessitant un traitement continu avec des inhibiteurs puissants de la P-gp