Undersøgelse af ASTX727 Plus Talazoparib hos patienter med tredobbelt negativ eller hormonresistent/HER2-negativ metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
2. Evne til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-autorisation

3. Lokalt tilbagevendende (ikke modtagelig for lokal terapi med kurativ hensigt) eller metastatisk brystkræft

   1. Patienter med tredobbelt negativ brystkræft skal have modtaget mindst én tidligere kemoterapibehandling for metastatisk sygdom.
   2. Patienter med hormonpositiv, HER2-negativ sygdom skal have modtaget behandling med og udviklet sig med mindst én tidligere endokrin behandling inklusive en CDK4/6-hæmmer i metastaserende omgivelser.
4. Målbar eller evaluerbar sygdom baseret på RECIST 1.1-kriterier.

5. Kun forsøgspersoner, der har en sygdom, der er modtagelig for biopsi, vil blive bedt om at give samtykke til serielle tumorbiopsier. Der kræves ikke samtykke til biopsi for deltagelse.

   en. BEMÆRK: Hvis der ikke er nogen sygdom, der kan ændres på biopsitidspunktet, kan forsøgspersoner fortsætte med at deltage i undersøgelsen, og yderligere undersøgelsesspecifikke biopsier vil ikke være påkrævet.

6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0 eller 1
7. Patienter med behandlet, asymptomatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS) kan deltage, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet CNS-behandling (stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og modtager en stabil eller faldende dosis af kortikosteroidbehandling. Hjerne-MR eller hoved-CT er påkrævet ved screening for patienter med kendte hjernemetastaser.

8. Tilstrækkelig organfunktion som angivet ved:

   1. Total bilirubin </= ULN (øvre grænse for normal) (undtagen hos patienter med dokumenteret Gilberts sygdom, som skal have en total bilirubin </= 3,0 mg/dL)
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) </= 3,0 x ULN (</= 1,5-3,0 x baseline, hvis baseline er unormal)
   3. Beregnet kreatininclearance på >/= 60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
   4. Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1,5 K/mm3
   5. Blodplader >/= 100 K/mm3
   6. Hæmoglobin (Hgb) >/= 9,0 g/dL

9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter protokolregistrering. Kvinder anses for at have frugtbarhed (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), medmindre de opfylder et af følgende kriterier:

   1. Har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   2. Har været naturligt amenoréisk i mindst 24 på hinanden følgende måneder.
10. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention under hele undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Bemærk: Acceptable metoder til prævention omfatter afholdenhed, partner med tidligere vasektomi, placering af en intrauterin enhed (IUD), kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, mellemgulv eller cervikal hvælvingshætte eller hormonel prævention (piller eller injektioner).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med decitabin, guadecitabin eller andre kendte DNA-methyltransferasehæmmere (DNMTis)
2. Tidligere behandling med talazoparib eller anden kendt PARPi (poly(ADP-ribose polymeras inhibitor)
3. Kendt skadelig brystcancer følsomhedsgen (BRCA) mutation. Patienter med BRCA-varianter af ukendt betydning (VUS) eller som ikke har fået foretaget genetisk testning i kimlinien kan deltage.
4. Aktiv eller symptomatisk CNS-sygdom

5. Patienter med HER2+ sygdom

   • HER2 vil blive betragtet som positiv, hvis den scores 3+ af immunhistokemi (IHC) eller 2+ af IHC forbundet med et fluorescens in situ hybridiseringsforhold (FISH) på > 2,0 eller > 6 totale HER2-genkopier pr. celle.
6. Patienter med anden aktiv malignitet end brystkræft. Patienter med tidligere maligniteter uden recidiv efter standardbehandling vil ikke blive udelukket
7. Kemoterapi inden for 3 uger efter registrering
8. Strålebehandling inden for 2 uger efter registrering
9. Hormonbehandling inden for 2 uger efter registrering
10. Patienter, der kræver løbende behandling med stærke P-gp-hæmmere