Studio di ASTX727 Plus Talazoparib in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo o resistente agli ormoni/HER2-negativo

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni al momento del consenso informato
2. Capacità di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA

3. Carcinoma mammario localmente ricorrente (non suscettibile di terapia locale con intento curativo) o metastatico

   1. I pazienti con carcinoma mammario triplo negativo devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per la malattia metastatica.
   2. I pazienti con malattia ormone-positiva, HER2-negativa devono aver ricevuto un trattamento e progredire con almeno una precedente terapia endocrina che includa un inibitore CDK4/6 nel contesto metastatico.
4. Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri RECIST 1.1.

5. Solo ai soggetti con malattia suscettibile di biopsia verrà chiesto di acconsentire a biopsie tumorali seriali. Il consenso per la biopsia non è richiesto per la partecipazione.

   UN. NOTA: Se al momento della biopsia non è presente alcuna malattia modificabile, i soggetti possono continuare a partecipare allo studio e non saranno richieste ulteriori biopsie specifiche dello studio.

6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
7. I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) trattata e asintomatica possono partecipare se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia del SNC (radiazioni e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e sta ricevendo una terapia stabile o dose decrescente della terapia con corticosteroidi. Allo screening per i pazienti con metastasi cerebrali note è richiesta una risonanza magnetica cerebrale o una TC del cervello.

8. Adeguata funzionalità degli organi come indicato da:

   1. Bilirubina totale </= ULN (limite superiore della norma) (eccetto nei pazienti con malattia di Gilbert documentata, che devono avere una bilirubina totale </= 3,0 mg/dL)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) </= 3,0 x ULN (</= 1,5-3,0 x basale se il basale è anormale)
   3. Clearance della creatinina calcolata >/= 60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,5 K/mm3
   5. Piastrine >/= 100 K/mm3
   6. Emoglobina (Hgb) >/= 9,0 g/dL

9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dalla registrazione del protocollo. Le donne sono considerate potenzialmente fertili (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibi per scelta) a meno che non soddisfino uno dei seguenti criteri:

   1. Ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
   2. È stato naturalmente amenorroico per almeno 24 mesi consecutivi.
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Nota: i metodi accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, partner con precedente vasectomia, posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD), preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida, diaframma o cappuccio della volta cervicale o controllo delle nascite ormonale (pillole o iniezioni).

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con decitabina, guadecitabina o altri noti inibitori della DNA metiltransferasi (DNMTis)
2. Precedente trattamento con talazoparib o altro PARPi noto (poli(ADP-ribosio polymeras inibitore)
3. Mutazione nota del gene di suscettibilità del cancro al seno (BRCA). Possono partecipare i pazienti con varianti BRCA di significato sconosciuto (VUS) o che non sono stati sottoposti a test genetici germinali.
4. Malattia attiva o sintomatica del SNC

5. Pazienti con malattia HER2+

   • HER2 sarà considerato positivo se ottenuto un punteggio di 3+ ​​mediante immunoistochimica (IHC) o 2+ mediante IHC associato a un rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) > 2,0 o > 6 copie totali del gene HER2 per cellula.
6. Pazienti con tumore maligno attivo diverso dal cancro al seno. I pazienti con precedenti tumori maligni senza recidiva dopo il trattamento standard non saranno esclusi
7. Chemioterapia entro 3 settimane dalla registrazione
8. Radioterapia entro 2 settimane dalla registrazione
9. Terapia ormonale entro 2 settimane dalla registrazione
10. Pazienti che richiedono una terapia continua con forti inibitori della P-gp