Studie zu ASTX727 plus Talazoparib bei Patienten mit dreifach negativem oder hormonresistentem/HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
2. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Autorisierung abzugeben

3. Lokal rezidivierender (einer lokalen Therapie mit kurativer Absicht nicht zugänglicher) oder metastasierter Brustkrebs

   1. Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs müssen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie gegen Metastasen erhalten haben.
   2. Patientinnen mit hormonpositiver, HER2-negativer Erkrankung müssen mit mindestens einer vorangegangenen endokrinen Therapie, einschließlich eines CDK4/6-Hemmers, im metastasierten Setting behandelt worden sein und eine Behandlung erhalten haben.
4. Messbare oder auswertbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1-Kriterien.

5. Nur Personen, deren Krankheit einer Biopsie zugänglich ist, werden gebeten, seriellen Tumorbiopsien zuzustimmen. Eine Einwilligung zur Biopsie ist für die Teilnahme nicht erforderlich.

   A. HINWEIS: Wenn zum Zeitpunkt der Biopsie keine heilbare Erkrankung vorliegt, können die Probanden weiterhin an der Studie teilnehmen und es sind keine weiteren studienspezifischen Biopsien erforderlich.

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1
7. Patienten mit behandelter, asymptomatischer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) können teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der ZNS-Therapie (Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegt, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und eine stabile oder abnehmende Dosis der Kortikosteroidtherapie. Beim Screening auf Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist eine MRT des Gehirns oder eine CT des Kopfes erforderlich.

8. Angemessene Organfunktion wie angezeigt durch:

   1. Gesamtbilirubin </= ULN (Obergrenze des Normalwerts) (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit, die ein Gesamtbilirubin </= 3,0 mg/dL haben müssen)
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) </= 3,0 x ULN (</= 1,5-3,0 x Grundlinie, wenn die Grundlinie anormal ist)
   3. Berechnete Kreatinin-Clearance von >/= 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,5 K/mm3
   5. Plättchen >/= 100 K/mm3
   6. Hämoglobin (Hgb) >/= 9,0 g/dl

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Protokollregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen gelten als gebärfähig (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen haben oder freiwillig zölibatär bleiben), es sei denn, sie erfüllen eines der folgenden Kriterien:

   1. Hat sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
   2. Hat seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine natürliche Amenorrhoe.
10. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 7 Monate nach der letzten Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Hinweis: Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind Abstinenz, Partner mit vorheriger Vasektomie, Einsetzen eines Intrauterinpessars (IUP), Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen, Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe oder hormonelle Empfängnisverhütung (Pillen bzw Injektionen).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Decitabin, Guadecitabin oder anderen bekannten DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DNMTis)
2. Vorherige Behandlung mit Talazoparib oder anderen bekannten PARPi (Poly(ADP-Ribose-Polymeras-Inhibitor))
3. Bekannte BRCA-Mutation (Deleterious Breast Cancer Susceptibility Gene). Patienten mit BRCA-Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) oder ohne genetische Keimbahntests können teilnehmen.
4. Aktive oder symptomatische ZNS-Erkrankung

5. Patienten mit HER2+-Erkrankung

   • HER2 wird als positiv angesehen, wenn es 3+ durch Immunhistochemie (IHC) oder 2+ durch IHC bewertet wird, verbunden mit einem Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis (FISH) von > 2,0 oder > 6 HER2-Genkopien insgesamt pro Zelle.
6. Patienten mit aktiver bösartiger Erkrankung außer Brustkrebs. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen ohne Rezidiv nach Standardbehandlung werden nicht ausgeschlossen
7. Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach Anmeldung
8. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Anmeldung
9. Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen nach Anmeldung
10. Patienten, die eine fortlaufende Therapie mit starken P-gp-Inhibitoren benötigen