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Trasplante de células madre en la enfermedad de Crohn

8 de marzo de 2023 actualizado por: David Ziring, Cedars-Sinai Medical Center

Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas para la enfermedad de Crohn refractaria

Desafortunadamente, algunos pacientes con enfermedad de Crohn (EC) no responden a los mejores tratamientos clínicos y algunos solo experimentan un beneficio temporal. Para la enfermedad de Crohn grave, existe un tratamiento experimental llamado "inmunoablación de dosis alta" seguido de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés). Este estudio elimina los linfocitos activos (inmunoablación) y los reemplaza utilizando células madre sanguíneas que se han extraído del propio cuerpo del paciente. El objetivo del estudio es restablecer o reprogramar el sistema inmunitario del paciente a su estado anterior al diagnóstico.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

El tratamiento de la enfermedad de Crohn ha demostrado ser bastante eficaz en la mayoría de los pacientes con el uso oportuno de terapias combinadas para la inducción de la remisión (corticoides y/o biológicos) y mantenimiento del control de la enfermedad (inmunosupresores y/o biológicos). Sin embargo, una proporción de pacientes no logra un control completo y a largo plazo de la enfermedad y, a menudo, requiere múltiples cirugías intestinales con riesgo de desarrollar síndrome de intestino corto. La linfoablación seguida del trasplante de células madre hematopoyéticas para rescatar el sistema inmunológico se ha propuesto como una estrategia alternativa para inducir el control de la enfermedad a largo plazo en esta población de alto riesgo. Se ha demostrado que a pesar de la potencial toxicidad y morbilidad asociada al procedimiento, la relación riesgo-beneficio es favorable. Por lo tanto, los investigadores proponen ofrecer HSCT a pacientes con EC seleccionados y estudiar los mecanismos de reducción de la autorreactividad de las células T que, con suerte, conducirán a enfoques terapéuticos más específicos en el futuro.

Este es un estudio prospectivo de etiqueta abierta, no aleatorizado, no ciego en pacientes con enfermedad de Crohn refractarios al tratamiento, que fracasan con la terapia convencional.

El objetivo principal es evaluar la seguridad y el beneficio clínico potencial de la linfoablación seguida de rescate con TCMH autólogo en la EC refractaria a la terapia. Se controlará la muerte (mortalidad relacionada con el trasplante, TRM) y la toxicidad grave (toxicidad ≥ grado 3; Criterios de toxicidad del NCI versión 4.0) dentro de los primeros 6 meses posteriores al HSCT para cumplir con este criterio de valoración.

OBJETIVOS SECUNDARIOS

  1. Para evaluar la incidencia de complicaciones relacionadas con el TCMH, es decir, reactivaciones virales (CMV, adenovirus, EBV, virus BK) o infecciones fúngicas.
  2. Evaluar el impacto del TCMH en la calidad de vida y la productividad escolar.
  3. Esclarecer el mecanismo subyacente implicado en el beneficio observado del TCMH sobre la EC.

Primero, la seguridad será evaluada por la cantidad de eventos adversos relacionados. Todos los eventos adversos se registrarán de forma estandarizada y su relación con el protocolo del estudio se evaluará en varios puntos de tiempo a corto y largo plazo.

En segundo lugar, para determinar el beneficio clínico, se determinará el porcentaje de pacientes en remisión sostenida de la enfermedad a los 0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses posteriores al HSCT. La remisión sostenida de la enfermedad se define como un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) < 150 sin el uso de corticosteroides. Además, la cicatrización de la mucosa se evaluará durante la ileocolonoscopia a los 6 y 12 meses después del TCMH utilizando el índice endoscópico de CD (SES).

VALORACIONES SECUNDARIAS

- Cambio en el índice endoscópico de la enfermedad de Crohn a los 6 y 12 meses.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • Reclutamiento
        • Cedars-Sinai Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

13 años a 28 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. De 13 a 28 años de edad son elegibles
  2. Diagnóstico confirmado de enfermedad de Crohn activa:

    1. Diagnóstico de enfermedad de Crohn basado en aspectos radiológicos típicos y/o histología típica al menos 6 meses antes de la selección.
    2. Enfermedad activa en el momento del registro en el ensayo, definida como

    i) PCDAI > 30, y ii) Dos de los siguientes:

    1. PCR elevada
    2. evidencia endoscópica de enfermedad activa confirmada por histología
    3. evidencia clara de enfermedad de Crohn activa del intestino delgado en la enterografía por TC o RM.
  3. Evolución insatisfactoria a pesar de 3 agentes inmunosupresores (generalmente azatioprina, metotrexato e infliximab, adalimumab y/o certolizumab) además de corticoides. Los pacientes deben tener enfermedad recidivante (es decir, 1 exacerbación/año) a pesar de la terapia de mantenimiento con tiopurinas, metotrexato y/o infliximab/adalimumab/certolizumab o una clara demostración de intolerancia/toxicidad a estos fármacos.
  4. Problemas actuales no aptos para cirugía o paciente con riesgo de desarrollar síndrome de intestino corto.
  5. Aceptado por la mayoría de los miembros del Centro de EII combinado como candidato apropiado (consulte la descripción de selección a continuación).
  6. Consentimiento informado

    1. Preparado para someterse a procedimientos de estudio adicionales según el programa de prueba
    2. El paciente ha recibido asesoramiento intensivo sobre los riesgos.

Criterio de exclusión:

  1. Embarazo o falta de voluntad para utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio, en mujeres en edad fértil. Falta de voluntad de usar medidas anticonceptivas apropiadas en los hombres.
  2. Enfermedad grave concomitante

    1. renal: aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (medido o estimado)
    2. cardíaco: evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva refractaria; fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% por ecocardiografía; fibrilación auricular crónica que requiere anticoagulación oral; arritmia ventricular no controlada; derrame pericárdico con consecuencias hemodinámicas evaluado por un ecocardiógrafo experimentado
    3. pulmonar: capacidad de difusión <40%
    4. trastornos psiquiátricos, incluido el abuso activo de drogas o alcohol
    5. antecedentes concurrentes o recientes de enfermedad maligna (excluyendo cáncer de piel no melanoma)
    6. hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica en reposo ≥ 140 y/o presión diastólica en reposo ≥ 90 a pesar de al menos 2 agentes antihipertensivos.
    7. cualquier infección por VIH, HTLV-1 o 2, virus de la hepatitis o cualquier otra infección que los investigadores consideren una contraindicación para la participación.
    8. otra enfermedad crónica que causa insuficiencia orgánica significativa.
  3. Infección o riesgo de la misma:

    1. Absceso clínicamente relevante actual o infección activa significativa.
    2. Fístula perianal sin drenaje libre. Las fístulas perianales no son una exclusión siempre que haya drenaje libre natural o se hayan colocado suturas de sedal.
    3. Antecedentes de tuberculosis o riesgo aumentado actual de tuberculosis
    4. Resultado de la prueba Quantiferon Gold u otras investigaciones que los investigadores consideren evidencia de tuberculosis activa.
    5. Radiografía de tórax (CXR) anormal compatible con infección activa o neoplasia.

6) Desnutrición significativa: Índice de Masa Corporal (IMC) ≤ 18, albúmina sérica < 20 g/l.

7) Mal cumplimiento previo. 8) Inscripción simultánea en cualquier otro protocolo que utilice un fármaco en investigación o un factor de crecimiento hematopoyético hasta cuatro semanas antes del ingreso al estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: HSCT después de la movilización y el acondicionamiento

La movilización y la leucoféresis permiten la recolección de células madre. Luego se proporciona acondicionamiento antes del trasplante de células madre, seguido de acondicionamiento posterior al trasplante.

Las intervenciones incluyen:

  1. movilización de células madre
  2. Leucoféresis
  3. Régimen preparatorio
  4. Infusión de células madre de sangre periférica
  5. Acondicionamiento de infusión posterior a PBSC

Movilización de células madre: infundido de acuerdo con las pautas institucionales;

Acondicionamiento posterior a la infusión de PBSC: Mesna provisto con Cytoxan de acuerdo con el protocolo institucional.

Otros nombres:
  • Mesnex

Movilización de células madre:

Ciclofosfamida (CY) infundida por vía intravenosa durante 1 hora: 50 mg/kg (25 mg/kg/día en 2 días consecutivos)

Otros nombres:
  • Citoxano
  • Neosar

Movilización de células madre: Filgrastim (G-CSF) 10 mcg/kg SC comenzará 5 días después de la última dosis de CY y finalizará el día anterior a la última leucoaféresis;

Acondicionamiento posterior a la infusión de PBSC: Filgrastim administrado por vía intravenosa 5 mcg/kg IV el día de inicio + 5, continuar hasta que el ANC sea >1000/μL

Otros nombres:
  • Neupogen
  • Granix
Los sujetos requerirán la colocación de un catéter de aféresis por radiólogos de intervención el día de la recolección de células madre.
La leucoféresis se realizará en una máquina separadora de flujo continuo de acuerdo con las pautas institucionales para lograr 3-8 x 10^6 células CD34+/kg de peso corporal.
Régimen preparatorio/acondicionador Fludarabina administrada en dosis de 30 mg/m2 x 4 días, comenzando el día -6.
Otros nombres:
  • Fludara
Régimen Preparativo/Acondicionador Premedicación r-ATG según lineamientos institucionales
Otros nombres:
  • solu-medrol
Régimen Preparativo/Acondicionador Premedicación r-ATG según lineamientos institucionales
Otros nombres:
  • Benadryl
Régimen Preparativo/Acondicionador Premedicación r-ATG según lineamientos institucionales
Otros nombres:
  • Tylenol
Régimen de preparación/acondicionamiento r-ATG administrado por vía intravenosa: 2,5 mg/kg/dosis IV durante 6 horas en días específicos (día -6, -4, -2); ); 3 dosis totales = 7.5 mg/kg.
Otros nombres:
  • timoglobulina
Régimen de preparación/acondicionamiento En pacientes que desarrollan reacciones alérgicas graves a rATG (Timoglobulina), se puede sustituir por ATG de caballo (hATG, ATGAM, Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI). La dosis recomendada de hATG es de 25 mg/kg/día en 3 dosis.
Otros nombres:
  • ATGAM
Infusión de PBSC (células madre de sangre periférica) el día 0 según las pautas institucionales.
Post-PBSC Acondicionamiento de infusión Cytoxan infundido por vía intravenosa: 50 mg/kg/día x 2 días. Infundido durante 2 horas con hidratación adecuada o de acuerdo con las pautas institucionales.
Otros nombres:
  • Ciclofosfamida

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la cicatrización de la mucosa
Periodo de tiempo: Cambio de pre-HSCT (línea de base) a 6 meses y 12 meses después de HSCT
Cambie la curación de la mucosa según lo determinado por la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD). El SES-CD valora el tamaño de las úlceras mucosas, la superficie ulcerada, la extensión endoscópica y la presencia de estenosis. Cada uno se mide en una escala de 0 a 3 y se suman para crear una puntuación total. Para la puntuación total, 0-2 indica remisión, 3-6 indica actividad endoscópica leve, 7-15 indica actividad endoscópica moderada y > 15 indica actividad endoscópica grave.
Cambio de pre-HSCT (línea de base) a 6 meses y 12 meses después de HSCT
Cambio en la tasa de sedimentación de eritrocitos (tasa SED)
Periodo de tiempo: Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Cambio en la tasa SED (mm/hora)
Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Cambio en la concentración de calprotectina fecal
Periodo de tiempo: Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Cambio en la concentración de calprotectina fecal
Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Cambio en la proteína C reactiva (PCR)
Periodo de tiempo: Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Cambio en la proteína C reactiva (PCR)
Cambio de antes del HSCT (línea de base) a 2, 4, 6, 12 y 24 meses después del HSCT
Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento [seguridad y tolerabilidad]
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses después del TCMH
Número de eventos adversos emergentes del tratamiento (incluida la muerte (mortalidad relacionada con el trasplante, TRM) y toxicidad grave (toxicidad ≥ grado 3; Criterios de toxicidad del NCI versión 4.0)
Hasta 24 meses después del TCMH
Incidencia de complicaciones relacionadas con el HSCT
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses después del TCMH
La incidencia de complicaciones relacionadas con el HSCT, es decir, reactivaciones virales (CMV, adenovirus, EBV, virus BK) o infecciones fúngicas.
Hasta 24 meses después del TCMH
Cambio en las medidas clínicas de remisión sostenida
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses después del TCMH
Cambio en la puntuación CDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn). El CDAI mide los signos, los síntomas y el historial de la enfermedad de Crohn según los últimos 7 días. El índice mide el dolor abdominal, las deposiciones por día, el bienestar general, HCT, ESR, albúmina, altura, peso, examen abdominal, enfermedad perirrectal y manifestaciones extraintestinales, cada uno escalado entre 0 y 10. La suma de estas medidas crea una puntuación total entre 0 y 100, siendo la puntuación más alta representativa de una mayor actividad de la enfermedad.
Hasta 24 meses después del TCMH

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: 0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
Cambio en la puntuación del Cuestionario IMPACT-III (Cuestionario de Calidad de Vida para Niños con Enfermedad Inflamatoria Intestinal) después del TCMH. Es una medida de autoinforme con 35 preguntas cerradas que abarca seis dominios propuestos: síntomas intestinales (7 ítems), síntomas sistémicos (3 ítems), funcionamiento social (12 ítems), imagen corporal (3 ítems), tratamiento/intervenciones (3 ítems). ), y Funcionamiento Emocional (7 ítems). El IMPACT-III utiliza una escala Likert de 5 puntos que van del 1 al 5 para todas las respuestas. La puntuación de resultado varía de 35 a 175, y las puntuaciones más altas sugieren una mejor calidad de vida.
0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
Cambio en la productividad escolar y laboral
Periodo de tiempo: 0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
Cambio en la productividad escolar y el deterioro de la actividad según lo determinado por la puntuación modificada del índice de productividad laboral y deterioro de la actividad (WPAI). El WPAI modificado produce cuatro tipos de puntajes: ausentismo (tiempo escolar perdido), presentismo (deterioro en la escuela), productividad escolar (deficiencia laboral general/ausentismo más presentismo) y deterioro de la actividad. Los resultados de WPAI se expresan como porcentajes de deterioro, donde los números más altos indican mayor deterioro y menor productividad.
0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
Cambio en la timopoyesis después del HSCT
Periodo de tiempo: 0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
se determinará la cantidad de círculos de escisión del receptor de células T (TREC). Los TREC son círculos de escisión de ADN extirpado durante el proceso de reordenamiento del receptor de células T (TCR). Dado que estos TREC no se replican durante la división celular, también pueden ser una medida para emigrantes tímicos recientes.
0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
Cambio en el repertorio de células T después de HSCT usando espectrotipificación
Periodo de tiempo: 0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH
La CDR3 (región determinante del complemento) de la cadena TCRβ es la región más variable del TCR y se genera por recombinación de la región variable, de diversidad y de unión del ADN. La longitud de esta región difiere entre diferentes clones de células T debido a las nucleótido transferasas oa los nucleótidos eliminados durante la recombinación, y la variabilidad de estas longitudes puede usarse para estimar la diversidad tímica. Esta variabilidad puede determinarse por electroforesis, previa amplificación de esta región por PCR.
0, 2, 4, 6, 12 y 24 meses post TPH

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

15 de diciembre de 2020

Finalización primaria (Anticipado)

1 de enero de 2024

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de enero de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

4 de abril de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de enero de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

13 de enero de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

9 de marzo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Enfermedad de Crohn

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