2-OHOA con RT y TMZ para adultos con glioblastoma (CLINGLIO)
Un ensayo adyuvante aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en sujetos con glioblastoma primario recién diagnosticado para evaluar la eficacia y seguridad del ácido 2-hidroxioleico (2-OHOA) en combinación con radioterapia y tratamiento estándar de atención con temozolomida.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo adyuvante aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 brazos paralelos (proporción 1:1) para evaluar la eficacia del ácido 2-hidroxioleico (2-OHOA) versus placebo en pacientes con IDH1 de tipo salvaje recién diagnosticado, GBM. En todos los brazos, los pacientes recibirán el SoC y serán aleatorizados para recibir una dosis de placebo o de 2-OHOA.
El estudio está planificado para inscribir a 140 pacientes. Los criterios de valoración principales del estudio son la SLP (para CMA) y la SG (para FMA) evaluadas después de observar al menos 66 eventos de SLP y al menos 90 eventos de SG, respectivamente. Se espera que el análisis de PFS se realice 1 o 2 años antes que el análisis de OS.
Después de que se observen 45 eventos de SLP, se realizará un análisis provisional formal y un Comité de Monitoreo de Datos Independiente (IDMC) revisará los datos o el IDMC puede activarlos 12 meses después de la inclusión del último paciente si el seguimiento es suficiente para identificar una desviación significativa general de la SLP o la SG con respecto a la bibliografía. Después de revisar los resultados provisionales, el iDMC hará recomendaciones sobre: el tamaño de la muestra y la continuación del ensayo en general.
Además, el tamaño de la muestra y los eventos se volverán a estimar para garantizar que se mantenga el poder estadístico dado el efecto del tratamiento estimado en el análisis intermedio. El aumento de eventos/tamaño de la muestra se basará en las consideraciones de la probabilidad de éxito.
Para tal efecto, con base en el poder condicional, los resultados intermedios se clasificarán en las siguientes zonas: favorable, desfavorable o promisorio.
Si los resultados provisionales caen en la zona prometedora, se planea aumentar el número total de eventos tanto para PFS como para OS hasta en un 50 %, con hasta 99 eventos para PFS y hasta 135 eventos para OS. El tamaño total de la muestra también se incrementará hasta 210 pacientes para garantizar el número deseado de eventos en un tiempo realista. Si los resultados provisionales son favorables o desfavorables, el tamaño del estudio se mantendrá como se planeó inicialmente con 66 eventos para PFS y 90 para OS, recopilados de 140 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España
- Hospital Del Mar
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Madrid, España
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Sabadell, España
- Hospital Parc Tauli
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Andalusia
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Córdoba, Andalusia, España
- Hospital Universitario Reina Sofia
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Seville, Andalusia, España
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, España
- Hospital Clinic
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Barcelona, Barcelona, España
- Hospital Vall d'hebrón
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Madrid
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Madrid, Madrid, España
- Hospital Clinico San Carlos
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Valencia
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Valencia, Valencia, España, 46026
- Hospital Universitari i Politécnic La Fe.
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Angers, Francia
- Institut Cancerologie de L'Ouest (ICO)
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Rennes, Francia
- Centre Eugene Marquis (CEM)
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Rennes, Francia
- Gustave Roussy University Hospital
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Toulouse, Francia
- Institut universitaire du cancer
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Jerusalem, Israel
- Reaserch Fund of the Hadassah Medical Organization
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Milan, Italia
- Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta
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Roma, Italia
- Istituto Nazionale Tumori "Regina Elena"
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Turin, Italia
- University of Turin
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Veneto
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Padua, Veneto, Italia, 35131
- Istituto Oncologico Veneto IRCCS
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Birmingham, Reino Unido
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust - New Queen Elizabeth Hospital
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Cambridge, Reino Unido
- Cambridge University Hospital
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London, Reino Unido
- The Royal Marsden Hospital
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Newcastle Upon Tyne
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Newcastle, Newcastle Upon Tyne, Reino Unido, NE7 7DN
- Freeman Hospital's Northern Centre of Cancer Care
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado
- Sujetos que pueden comprender y seguir instrucciones durante el ensayo.
- Edad ≥18 y ≤75
- Sujetos con glioma maligno intracraneal recientemente confirmado histológicamente (glioblastoma Grado IV de la OMS) que es IDH1 de tipo salvaje (evaluación local) y que están programados para recibir quimiorradioterapia con temozolomida
- Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
- Estado de metilación del promotor de MGMT obtenido de forma centralizada
- Sujetos que se sometieron a resección total o parcial/incompleta y con la cantidad adecuada de tejido tumoral liberable para la elegibilidad
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) > 50 %
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de una semana antes de la inclusión en el ensayo. Los sujetos femeninos y masculinos admitidos en el estudio deben utilizar un método anticonceptivo fiable, para las mujeres durante el período de estudio hasta 32 días después del último tratamiento del estudio y para los hombres hasta 92 días después de la última administración del estudio.
Las mujeres deben ser:
- Cualquiera de NO potencial fértil: posmenopáusica (≥ 60 años de edad, o < 60 años de edad y amenorrea durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica con hormona estimulante del folículo (FSH) por encima de 40 U/ L y estradiol por debajo de 30 ng/L, o si toma tamoxifeno o toremifeno, y tiene < 60 años, entonces FSH y estradiol en el rango posmenopáusico), esterilizada permanentemente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral), o incapaz de el embarazo
- O en edad fértil y practicando un método anticonceptivo altamente efectivo consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en estudios clínicos: p. ej., uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja para ese sujeto).
- Un hombre que es sexualmente activo y no se ha sometido a una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
- Función adecuada de la médula ósea que incluye: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm^3 o ≥1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100.000/mm3 o ≥100 x10^9/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundida).
- Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN), un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN y un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o, para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado, niveles de AST y ALT ≤ 5 × LSN. Se permiten sujetos con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es ≤ 3 x ULN
- Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
Criterio de exclusión:
- Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.
- Cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores. Tratamiento concomitante previo, concomitante o planeado con fines antineoplásicos, incluidos (entre otros) campos de tratamiento de NovoTumor (Novo TTF), bevacizumab, terapia antineoplásica intratumoral o intracavitaria (p. ej., obleas de Gliadel) u otras terapias experimentales destinadas a tratar el tumor
- Sujetos que se sometieron a resección de "solo biopsia"
- Terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio (6 semanas para mitomicina y nitrosoureas)
- Otra cirugía mayor en los 30 días anteriores
- Alergia, hipersensibilidad u otra intolerancia a la temozolomida y sus excipientes, pacientes con hipersensibilidad a la dacarbazina y pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.
- No se puede someter a una resonancia magnética
- Presentarse con gliomas difusos de la línea media o GBM multifocal (distante del brote o contralateral) o progresión rápida entre la resonancia magnética posquirúrgica temprana y la resonancia magnética previa a la radioterapia
- Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa
- Antecedentes de hiperlipidemia no controlada y/o la necesidad de un tratamiento hipolipemiante concurrente
- Necesidad de warfarina, fenitoína o sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliburida o nateglanida)
- Antecedentes médicos de trastornos gastrointestinales activos o crónicos clínicamente significativos no controlados (por ejemplo, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, úlceras estomacales no tratadas, etc.) y patologías gastroinflamatorias
- Diabetes mellitus no controlada, con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en la visita de selección ≥7,5%
Enfermedad cardiaca, definida específicamente como
- Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms (para mujeres) y > 450 ms (para hombres) obtenido de 3 ECG consecutivos
- Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
- Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, posibilidad de Torsades de Pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
- Neoplasias malignas previas en los últimos tres años que no sean GBMnd, excepto carcinoma de células escamosas de la piel tratado con éxito, cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ del cuello uterino.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Brazo A: SoC + placebo para LAM561
Fase de quimiorradiación: todos los sujetos se someten a RT focal, con un tratamiento administrado 5 días a la semana durante ~6 semanas (no más de 7 semanas). TMZ se administrará a 75 mg/m2 por vía oral, una vez al día, de forma continua a lo largo de la RT durante un máximo de 49 días. Los sujetos del grupo A recibirán placebo todos los días desde el día 1 de la semana 3 hasta el final de esta fase. El inicio del primer ciclo durante la Fase de Mantenimiento (Adyuvante) se programará ~28 días (y nunca más de 42 días) después del último día de quimiorradiación. Durante la fase de mantenimiento, los sujetos recibirán 150-200 mg/m2 de TMZ por vía oral una vez al día en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos. Los sujetos del Grupo A recibirán placebo todos los días durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 28 días y hasta la progresión. Los pacientes continuarán con Placebo después del ciclo 6 de la fase de monoterapia hasta el final del estudio. El tratamiento adyuvante se interrumpirá cuando se determine la progresión del tumor, la toxicidad inaceptable o la negativa a continuar con el tratamiento del estudio. |
TMZ se administrará a 75 mg/m2, por vía oral, una vez al día, de forma continua desde el Día 1 de radioterapia hasta el último día de radiación durante un máximo de 49 días. Durante la fase de mantenimiento (adyuvante), todos los sujetos recibirán 150 - 200 mg/m2 de TMZ por vía oral una vez al día los días 1 - 5 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos.
Durante la fase de quimiorradiación, todos los sujetos se someterán a RT focal, con un tratamiento administrado diariamente 5 días a la semana durante aproximadamente 6 semanas (y no más de 7 semanas).
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Experimental: Brazo B: SoC + 12 g/día de LAM561
Fase de quimiorradiación: todos los sujetos se someten a RT focal, con un tratamiento administrado 5 días a la semana durante ~6 semanas (no más de 7 semanas). TMZ se administrará a 75 mg/m2 por vía oral, una vez al día, de forma continua a lo largo de la RT durante un máximo de 49 días. Los sujetos del brazo B recibirán LAM561 todos los días desde el día 1 de la semana 3 hasta el final de esta fase. El inicio del primer ciclo durante la Fase de Mantenimiento se programará ~28 días (y nunca más de 42 días) después del último día de quimiorradiación. Durante la fase de mantenimiento, los sujetos recibirán 150-200 mg/m2 de TMZ por vía oral una vez al día en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos. Los sujetos del brazo B recibirán LAM561 durante la fase de mantenimiento. A los pacientes se les seguirá administrando LAM561 después del ciclo 6 de la fase de monoterapia hasta el final del estudio. El tratamiento adyuvante se interrumpirá cuando se determine la progresión del tumor, la toxicidad inaceptable o la negativa a continuar con el tratamiento del estudio. |
TMZ se administrará a 75 mg/m2, por vía oral, una vez al día, de forma continua desde el Día 1 de radioterapia hasta el último día de radiación durante un máximo de 49 días. Durante la fase de mantenimiento (adyuvante), todos los sujetos recibirán 150 - 200 mg/m2 de TMZ por vía oral una vez al día los días 1 - 5 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos.
Durante la fase de quimiorradiación, todos los sujetos se someterán a RT focal, con un tratamiento administrado diariamente 5 días a la semana durante aproximadamente 6 semanas (y no más de 7 semanas).
Los sujetos del brazo B recibirán LAM561 por vía oral durante la fase de quimiorradiación. Los sujetos del brazo B recibirán LAM561 por vía oral durante la fase de mantenimiento (adyuvante). A los pacientes se les seguirá administrando LAM561/placebo después del ciclo 6 de la fase de monoterapia hasta el final del estudio. El tratamiento adyuvante se interrumpirá cuando se determine la progresión del tumor según lo definido por los criterios RANO, la toxicidad inaceptable o la negativa a continuar con el tratamiento del estudio. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la eficacia de LAM561 en combinación con el tratamiento estándar de atención (SoC) de radioterapia (RT) y TMZ.
Periodo de tiempo: Evaluado después de observar al menos 66 eventos de PFS
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Evaluar la eficacia de LAM561 en combinación con el tratamiento estándar de atención (SoC) de radioterapia (RT) y TMZ, según lo evaluado por - Supervivencia libre de progresión (SLP) utilizando los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) |
Evaluado después de observar al menos 66 eventos de PFS
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Evaluar la eficacia de LAM561 en combinación con el tratamiento estándar de atención (SoC) de radioterapia (RT) y TMZ.
Periodo de tiempo: Evaluado después de observar al menos 90 eventos de SO
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Evaluar la eficacia de LAM561 en combinación con el tratamiento estándar de atención (SoC) de radioterapia (RT) y TMZ, según lo evaluado por - Supervivencia general (OS) |
Evaluado después de observar al menos 90 eventos de SO
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Para evaluar medidas de respuesta clínica.
Periodo de tiempo: Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Cambios en la función neurológica, según los criterios de evaluación neurológica en neurooncología (NANO)
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Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Para evaluar medidas adicionales de eficacia
Periodo de tiempo: Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Tiempo hasta la progresión (TTP) (evaluado utilizando los criterios RANO)
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Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Evaluar la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS)
Periodo de tiempo: Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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CVRS evaluada mediante el Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, EORTC-QLQ C30, versión 3.0 y el QLQ-BN20 específico para el cáncer de cerebro. El QLQ-C30 es un cuestionario de autoinforme del paciente de 30 ítems compuesto por escalas individuales y de múltiples ítems, que incluye cinco escalas funcionales (física, de rol, emocional, social y cognitiva), tres escalas de síntomas (fatiga, náuseas y vómitos). y dolor), una escala de estado de salud global/CVRS y seis ítems únicos (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea y dificultades financieras). Los sujetos califican los ítems en una escala de cuatro puntos, con 1 como "nada" y 4 como "mucho". El QLQ-C30 fue desarrollado y validado para su uso en una población de pacientes con cáncer, y su confiabilidad y validez son muy consistentes en diferentes grupos lingüísticos y culturales. |
Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Evaluar la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS)
Periodo de tiempo: Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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CVRS evaluada mediante el Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, EORTC-QLQ C30, versión 3.0 y el QLQ-BN20 específico para el cáncer de cerebro. El QLQ-BN20 es un cuestionario de autoinforme del paciente de 20 elementos que se desarrolló específicamente como un módulo para sujetos con cáncer cerebral. Consta de cuatro puntajes de dominio, que incluyen incertidumbre futura, trastorno visual, disfunción motora y déficit de comunicación, así como siete elementos de síntomas individuales (dolor de cabeza, convulsiones, somnolencia, pérdida de cabello, picazón, dificultad para controlar la vejiga y debilidad en ambas piernas). ). Los sujetos califican los ítems en una escala de cuatro puntos, con 1 como "nada" y 4 como "mucho". Se ha realizado un estudio de validación retrospectivo que confirma su validez psicométrica. |
Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Evaluar la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS)
Periodo de tiempo: Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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CVRS evaluada mediante el Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, EORTC-QLQ C30, versión 3.0 y el QLQ-BN20 específico para el cáncer de cerebro. El EORTC QLQ-C30/BN20 como se describe en SoA. Estas evaluaciones deben completarse antes de la administración del fármaco del estudio y cualquier otro procedimiento del estudio que se realice en estas visitas, y antes de discutir con el sujeto que su enfermedad ha progresado. |
Línea de base y post-línea de base: día 1 de cada ciclo impar de fase de mantenimiento/monoterapia y en la progresión
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Caracterizar los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD)
Periodo de tiempo: En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Muestras de sangre para determinación de concentraciones plasmáticas de LAM561 en combinación con RT y/o TMZ. Concentración máxima de plasma [Cmax] |
En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Caracterizar los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD)
Periodo de tiempo: En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Muestras de sangre para determinación de concentraciones plasmáticas de LAM561 en combinación con RT y/o TMZ. Concentración plasmática más baja alcanzada antes de administrar la siguiente dosis (Mínima) |
En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Caracterizar los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD)
Periodo de tiempo: En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Muestras de sangre para determinación de concentraciones plasmáticas de LAM561 en combinación con RT y/o TMZ. Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) |
En la semana 3 y 5 (día en ambos casos) de la fase de quimiorradioterapia y en el día 1 y 15 del ciclo 1 de la fase de mantenimiento
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Colaboradores e Investigadores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MIN-003-1806
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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