Toripalimab en combinación con quimioterapia como quimioterapia inducida para el cáncer de hipofaringe localizado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al firmar el consentimiento informado.
2. Carcinoma de células escamosas de hipofaringe confirmado patofaríngeo (histológico).
3. El diagnóstico inicial es T1N+M0, T2-4 anyNM0 según la 8ª edición de AJCC.
4. Pacientes que son aptos y acceden al tratamiento radical.
5. Con lesiones evaluables según RECIST versión 1.1. Nota: Según el RECIST 1.1, lesiones evaluables se refiere a una lesión que ha sido tratada previamente con radioterapia. Si aparece una clara progresión del tumor, puede usarse como una lesión medible.
6. PS ECOG ≤1

7. Función orgánica adecuada, definida como la obtención de los siguientes resultados de laboratorio ≤ 14 días antes del tratamiento

   a. Los pacientes deben cumplir con los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio: i. RAN ≥ 1,5 x 109 / L ii. Plaquetas ≥100 x 109 / L iii. Hb ≥90 g/L

   1. Nota: Los pacientes no deben recibir una transfusión de sangre o factor de crecimiento dentro de los 14 días anteriores a la recolección de la muestra de sangre debido a que el recuento de neutrófilos, las plaquetas o la hemoglobina están por debajo de los requisitos del estudio.
   2. Requerimientos de función renal dentro de las 4 semanas antes del tratamiento: Depuración de creatinina endógena ≥ 60 mL/min o más (basado en el cálculo de creatinina en orina de 24 horas o el método de fórmula de Cockcroft-Gault).
   3. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es <3 × ULN).
   4. AST y ALT ≤ 3 × LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5×LSN.

8. Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y portadores del VHB inactivos/asintomáticos; o pacientes con VHB crónico o activo, si el ADN del VHB <500 UI/mL (o 2500 copias/mL) podrán inscribirse. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos podrán inscribirse si el ARN-VHC es negativo durante la selección.

   NOTA: Los pacientes con detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o ADN del VHB y los pacientes que reciben terapia antiviral durante la selección deben recibir tratamiento durante > 2 semanas antes de la inscripción y continuar el tratamiento durante 6 meses después de la terapia con el medicamento del estudio.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben estar dispuestas a tomar un método anticonceptivo eficaz durante el período de estudio y ≥60 días después de la última administración del tratamiento del estudio (incluida la quimioterapia), y el resultado de la prueba de embarazo en orina o suero es negativo dentro de ≤7 días antes del tratamiento.

   a. Se define como mujer en edad fértil a toda mujer que ha tenido la menarquia y no se ha sometido a esterilización (histerectomía u ovariectomía bilateral) y aún no ha llegado a la menopausia. La menopausia se define como la amenorrea durante 12 meses en mujeres > 45 años sin otras causas biológicas o fisiológicas. Además, para confirmar la menopausia, las mujeres menores de 55 años deben tener niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL.

10. El hombre no esterilizado debe estar dispuesto a tomar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y ≥ 60 días después de que se administró el último tratamiento del estudio (incluida la quimioterapia).

Criterio de exclusión:

1. No apto para ninguna de las quimioterapias de dos fármacos prescritas en el protocolo
2. Haber recibido previamente algún tratamiento para el carcinoma epidermoide de hipofaringe.
3. Pacientes con evidencia de fístula (esófago/bronquio o esófago/aorta)
4. Presencia de derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido o intervención médica (con recurrencia clínicamente significativa que requiera intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención).
5. Evidencia de obstrucción esofágica completa que no es adecuada para el tratamiento
6. Han sido tratados con agentes antitumorales dirigidos a PD-1, PD-L1 o PD-L2.

7. Tiene enfermedad meníngea activa o metástasis cerebrales no controladas:

   a. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC mientras estén asintomáticos en el momento de la selección pueden ser reclutados siempre que cumplan con todas las siguientes condiciones: i. Pacientes sin progresión radiológica inmediata, lo que significa que la progresión de la enfermedad ocurrió entre dos evaluaciones consecutivas (intervalo de 1 mes) ii. Hay lesiones evaluables fuera del SNC. iii. No es necesario el uso continuo de glucocorticoides para tratar la enfermedad del SNC; se permitirían dosis estables de anticonvulsivos.

   IV. No se realizó radioterapia estereotáctica o de todo el cerebro en los 14 días anteriores al tratamiento.

   b. Pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC que necesitan ser tratadas con radiación y/o cirugía y han completado la terapia con corticosteroides.

   i. Después del tratamiento, estos pacientes son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios, incluidos aquellos con metástasis cerebrales.

8. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes pueden recaer.

   Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades pueden ingresar para una evaluación adicional:

   1. Diabetes tipo 1 controlable
   2. Hipotiroidismo (solo si se puede controlar con terapia de reemplazo hormonal)
   3. Enfermedad celíaca controlada
   4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitiligo, psoriasis, pérdida de cabello)
   5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra sin desencadenantes externos
9. Cualquier malignidad activa dentro de ≤ 2 años antes del tratamiento, espere cánceres específicos que se estén estudiando en este estudio y cánceres localmente recurrentes que se hayan curado (como cáncer de piel de células basales o de células escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino y cáncer de mama in situ ).

10. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (dosis superior a 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de agentes similares) u otros agentes inmunosupresores dentro de ≤ 14 días antes del tratamiento.

    Nota: Se pueden inscribir pacientes que están usando actualmente o anteriormente cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

    1. Reposición de adrenalina (prednisona ≤10mg/día o dosis equivalente de agentes similares)
    2. Corticosteroides locales, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados con mínima absorción sistémica.
    3. Uso profiláctico a corto plazo (≤7 días) de corticosteroides (por ejemplo, para prevenir la hipersensibilidad causada por el agente de contraste) o para tratar afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado causadas por la exposición a alérgenos).
11. Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedad no controlada incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.
12. Infecciones crónicas o activas graves (incluidas las infecciones por tuberculosis, etc.) que requieren tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico dentro de los 14 días posteriores al tratamiento.
13. Antecedentes de infección por VIH.
14. Se sometió a cualquier cirugía mayor que requirió anestesia general ≤ 28 días antes del tratamiento.
15. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.

16. Tener alguno de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

    1. El dolor torácico cardiogénico ocurre dentro de ≤ 28 días antes del tratamiento y se define como un dolor moderado que limita las actividades de la vida diaria.
    2. Ocurrió embolia pulmonar sintomática dentro de ≤ 28 días antes del tratamiento
    3. Infarto agudo de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento
    4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca que ha alcanzado la clase III o IV de la New York Heart Association ≤ 6 meses antes del tratamiento.
    5. Arritmia ventricular de grado ≥ 2 ocurrida dentro de ≤ 6 meses antes del tratamiento
    6. Accidente cerebrovascular ocurrido dentro de ≤ 6 meses antes del tratamiento
    7. Hipertensión no controlada: PAS ≥160 mmHg o PAD ≥100 mmHg, aunque se hayan utilizado fármacos antihipertensivos ≤ 28 días antes del tratamiento o antes del primer fármaco del estudio
    8. Cualquier síncope o convulsiones ≤ 28 días antes del tratamiento
17. Historia de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
18. Haber recibido hierbas medicinales chinas o medicina china patentada para el control del cáncer dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
19. Vacunaciones vivas dentro de ≤ 4 semanas antes del tratamiento. Nota: Las vacunas contra la gripe estacional generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. La vacuna que se usa en la cavidad nasal es una vacuna viva y no está permitida.
20. Presencia de condiciones médicas básicas (incluidos valores anormales de pruebas de laboratorio) o abuso o dependencia de alcohol/drogas que son perjudiciales para la administración del fármaco del estudio o afectan la toxicidad del fármaco o la interpretación de EA, o que pueden reducir el cumplimiento durante el estudio.
21. Participar en otro ensayo clínico terapéutico al mismo tiempo
22. Pérdida de peso involuntaria ≥ 5% dentro de 1 mes antes del tratamiento o desnutrición severa.
23. El índice de riesgo nutricional (Shirasu et al 2018) se puede utilizar para determinar la desnutrición grave
24. Mujeres embarazadas o lactantes
25. neuropatía periférica ≥ grado 2 al inicio
26. Diabetes no controlada, anomalías en las pruebas de laboratorio de potasio, sodio o calcio corregido> grado 1 a pesar de la medicación estándar, o hipoalbuminemia ≥ grado 3 dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.
27. Haber recibido quimioterapia, inmunoterapia (por ejemplo, interleucina, interferón, timosina) o cualquier tratamiento de investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio.

28. Otros criterios de exclusión

    1. Prisionero o carcelero.
    2. Personas que han sido detenidas de manera obligatoria para el tratamiento de una enfermedad mental o física, como una enfermedad infecciosa.