Toripalimab v kombinaci s chemoterapií jako indukovaná chemoterapie u lokalizovaného karcinomu hypofaryngu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let při podpisu informovaného souhlasu.
2. Patofaryngeální (histologicky) potvrzený hypofaryngeální spinocelulární karcinom.
3. Prvotní diagnóza je T1N + M0, T2-4 anyNM0 podle 8. vydání AJCC.
4. Pacienti, kteří jsou vhodní a souhlasí s radikální léčbou.
5. S vyhodnotitelnými lézemi podle RECIST verze 1.1. Poznámka: Podle RECIST 1.1 se hodnotitelné léze týkají léze, která byla dříve léčena radioterapií. Pokud se objeví jasná progrese nádoru, může být použit jako měřitelná léze.
6. ECOG PS ≤1

7. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako dosažení následujících výsledků laboratorních testů ≤ 14 dní před léčbou

   A. Pacienti musí splňovat následující výsledky laboratorních testů: i. ANC ≥ 1,5 x 109 / L ii. Krevní destičky ≥100 x 109 / L iii. Hb ≥90 g/l

   1. Poznámka: Pacienti nesmí dostat krevní transfuzi nebo růstový faktor během 14 dnů před odběrem vzorku krve kvůli počtu neutrofilů, krevních destiček nebo hemoglobinu pod požadavky studie.
   2. Požadavky na funkci ledvin do 4 týdnů před léčbou: Endogenní clearance kreatininu ≥ 60 ml/min nebo více (na základě 24hodinového výpočtu kreatininu v moči nebo metody podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
   3. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin < 3 × ULN).
   4. AST a ALT ≤ 3 × ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5×ULN.

8. Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) a neaktivními/asymptomatickými nosiči HBV; nebo pacientů s chronickou nebo aktivní HBV, pokud HBV DNA <500 IU/ml (nebo 2500 kopií/ml) bude umožněno se zapsat. Pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C se budou moci zapsat, pokud bude HCV-RNA během screeningu negativní.

   POZNÁMKA: Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo HBV DNA a pacienti, kteří během screeningu dostávají antivirovou léčbu, by měli být léčeni > 2 týdny před zařazením do studie a v léčbě pokračovat 6 měsíců po terapii studovaným lékem.

9. Ženy v plodném věku (WOCBP) musí být ochotny užívat účinnou antikoncepci během období studie a ≥ 60 dnů po posledním podání studijní léčby (včetně chemoterapie) a výsledek těhotenského testu v moči nebo séru je negativní během ≤ 7 dnů před léčbou.

   A. Ženy v plodném věku jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a neprodělala sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ovariektomii) a ještě nedosáhla menopauzy. Menopauza je definována jako amenorea trvající 12 měsíců u žen > 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc, aby se potvrdila menopauza, musí mít ženy mladší 55 let hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU / ml.

10. Nesterilizovaný muž musí být ochoten užívat účinnou antikoncepci během studie a ≥ 60 dnů po podání poslední studijní léčby (včetně chemoterapie).

Kritéria vyloučení:

1. Není vhodný pro žádnou z dvoulékových chemoterapií předepsaných v protokolu
2. V minulosti jste podstoupil(a) jakoukoli léčbu hypofaryngeálního spinocelulárního karcinomu.
3. Pacienti s prokázanou píštělí (jícen/bronchus nebo jícen/aorta)
4. Přítomnost nekontrolovatelného pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu, které vyžadují opakovanou drenáž nebo lékařskou intervenci (s klinicky významnou recidivou vyžadující další intervenci do 2 týdnů po intervenci).
5. Důkaz úplné obstrukce jícnu, která není vhodná pro léčbu
6. Byli léčeni protinádorovými látkami zaměřenými na PD-1, PD-L1 nebo PD-L2.

7. Máte aktivní meningeální onemocnění nebo nekontrolované metastázy v mozku:

   A. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS, kteří byli v době screeningu asymptomatičtí, mohou být přijati, pokud splňují všechny následující podmínky: i. Pacienti bez okamžité radiologické progrese, což znamená, že k progresi onemocnění došlo mezi dvěma po sobě jdoucími vyšetřeními (1 měsíc interval) ii. Existují hodnotitelné léze mimo CNS. iii. Není potřeba kontinuální používání glukokortikoidů k ​​léčbě onemocnění CNS; stabilní dávky antikonvulziv by byly povoleny.

   iv. 14 dní před léčbou nebyla provedena žádná stereotaktická radioterapie ani radioterapie celého mozku.

   b. Pacienti s novými asymptomatickými metastázami do CNS, které je třeba léčit ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem a kteří dokončili léčbu kortikosteroidy.

   i. Po léčbě jsou tito pacienti způsobilí, pokud splňují všechna ostatní kritéria, včetně pacientů s mozkovými metastázami.

8. U pacientů s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění může dojít k recidivě.

   Poznámka: K dalšímu screeningu lze přihlásit pacienty s následujícími chorobami:

   1. Kontrolovatelný diabetes 1. typu
   2. Hypotyreóza (pouze pokud by mohla být kontrolována hormonální substituční terapií)
   3. Kontrolovaná celiakie
   4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů)
   5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat bez vnějších spouštěčů
9. Jakákoli aktivní malignita do ≤ 2 let před léčbou očekávejte specifické rakoviny, které jsou studovány v této studii, a lokálně recidivující rakoviny, které byly vyléčeny (jako je resekovaná bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, rakovina děložního čípku a rakovina prsu in situ ).

10. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (dávka nad 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka podobných látek) nebo jinými imunosupresivními látkami během ≤ 14 dnů před léčbou.

    Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti, kteří v současné době nebo dříve užívají některý z následujících režimů steroidů:

    1. Náhrada adrenalinu (prednison ≤10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných látek)
    2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
    3. Profylaktické krátkodobé (≤7 dní) užívání kortikosteroidů (například k prevenci přecitlivělosti způsobené kontrastní látkou) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (například hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobené expozicí alergenům).
11. Máte v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, neinfekční zápal plic nebo nekontrolované onemocnění včetně plicní fibrózy, akutního onemocnění plic atd.
12. Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózních infekcí atd.), které vyžadují systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu do 14 dnů od léčby.
13. Infekce HIV v anamnéze.
14. Podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před léčbou.
15. Dříve alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.

16. Máte některý z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    1. Kardiogenní bolest na hrudi se objevuje během ≤ 28 dnů před léčbou a je definována jako středně závažná bolest, která omezuje každodenní činnosti zařízení.
    2. Symptomatická plicní embolie se objevila během ≤ 28 dnů před léčbou
    3. Akutní infarkt myokardu se objevil do 6 měsíců před léčbou
    4. Anamnéza srdečního selhání, které dosáhlo třídy III nebo IV podle New York Heart Association ≤ 6 měsíců před léčbou.
    5. Ventrikulární arytmie stupně ≥ 2 se objevila během ≤ 6 měsíců před léčbou
    6. Cévní mozková příhoda se vyskytla během ≤ 6 měsíců před léčbou
    7. Nekontrolovaná hypertenze: STK ≥160 mmHg nebo DBP ≥100 mmHg, ačkoli antihypertenziva byla použita ≤ 28 dní před léčbou nebo před prvním studovaným lékem
    8. Jakákoli synkopa nebo křeče ≤ 28 dní před léčbou
17. Těžká přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
18. Obdrželi čínskou bylinnou medicínu nebo patentovanou čínskou medicínu pro kontrolu rakoviny během 14 dnů před prvním podáním studijního léku.
19. Živé očkování během ≤ 4 týdnů před léčbou. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obvykle inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Vakcína použitá v nosní dutině je živá vakcína a není povolena.
20. Přítomnost základních zdravotních stavů (včetně abnormálních hodnot laboratorních testů) nebo zneužívání alkoholu / drog nebo závislost, které jsou škodlivé pro podávání studovaného léčiva nebo ovlivňují toxicitu léčiva nebo interpretaci AE, nebo které mohou snížit komplianci během studie.
21. Zúčastněte se současně jiné terapeutické klinické studie
22. Neúmyslná ztráta hmotnosti ≥ 5 % během 1 měsíce před léčbou nebo těžká podvýživa.
23. Index nutričního rizika (Shirasu et al 2018) lze použít k určení těžké podvýživy
24. Těhotné nebo kojící ženy
25. periferní neuropatie ≥ 2. stupeň na začátku
26. Nekontrolovaný diabetes, abnormality laboratorních testů draslíku, sodíku nebo korigovaného vápníku > 1. stupně navzdory standardní medikaci, nebo hypoalbuminémie ≥ 3. stupně během 14 dnů před léčbou.
27. Absolvoval(a) jakoukoli chemoterapii, imunoterapii (např. interleukin, interferon, thymosin) nebo jakoukoli výzkumnou léčbu během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku.

28. Další kritéria vyloučení

    1. Vězeň nebo žalářník.
    2. Lidé, kteří byli povinně zadrženi za účelem léčby duševní nebo fyzické nemoci, například infekčního onemocnění.