Toripalimab in combinazione con chemioterapia come chemioterapia indotta per carcinoma ipofaringeo localizzato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni alla firma del consenso informato.
2. Patofaringeo (istologico) confermato carcinoma a cellule squamose ipofaringeo.
3. La diagnosi iniziale è T1N + M0, T2-4 anyNM0 secondo l'ottava edizione di AJCC.
4. Pazienti che sono adatti e acconsentono a un trattamento radicale.
5. Con lesioni valutabili secondo RECIST versione 1.1. Nota: secondo RECIST 1.1, le lesioni valutabili si riferiscono a una lesione che è stata precedentemente trattata con radioterapia. Se appare quindi una chiara progressione del tumore, può essere utilizzata come lesione misurabile.
6. PS ECOG ≤1

7. Funzionalità organica adeguata, definita come il raggiungimento dei seguenti risultati dei test di laboratorio ≤ 14 giorni prima del trattamento

   UN. I pazienti devono soddisfare i seguenti risultati dei test di laboratorio: i. ANC ≥ 1,5 x 109 / L ii. Piastrine ≥100 x 109/L iii. Hb≥90g/l

   1. Nota: i pazienti non devono ricevere trasfusioni di sangue o fattore di crescita entro 14 giorni prima della raccolta del campione di sangue a causa della conta dei neutrofili, delle piastrine o dell'emoglobina al di sotto dei requisiti dello studio.
   2. Requisiti di funzionalità renale entro 4 settimane prima del trattamento: clearance della creatinina endogena ≥ 60 ml/min o superiore (basata sul calcolo della creatinina nelle urine delle 24 ore o sul metodo della formula di Cockcroft-Gault).
   3. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina totale è <3 × ULN).
   4. AST e ALT ≤ 3 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5×ULN.

8. Pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) e portatori di HBV inattivi/asintomatici; o pazienti con HBV cronico o attivo, se HBV DNA <500 UI/ml (o 2500 copie/ml) potranno iscriversi. I pazienti positivi agli anticorpi dell'epatite C potranno iscriversi se l'HCV-RNA è negativo durante lo screening.

   NOTA: i pazienti con rilevamento dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o del DNA dell'HBV e i pazienti sottoposti a terapia antivirale durante lo screening devono essere trattati per> 2 settimane prima dell'arruolamento e continuare il trattamento per 6 mesi dopo la terapia con il farmaco in studio

9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte ad assumere una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e ≥60 giorni dopo la somministrazione dell'ultimo trattamento in studio (compresa la chemioterapia) e il risultato del test di gravidanza su siero o urina è negativo entro ≤7 giorni prima del trattamento.

   UN. Per donna in età fertile si intende qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e non sia stata sottoposta a sterilizzazione (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non abbia ancora raggiunto la menopausa. La menopausa è definita come amenorrea di 12 mesi nelle donne > 45 senza altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, per confermare la menopausa, le donne sotto i 55 anni devono avere livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL.

10. Il maschio non sterilizzato deve essere disposto a prendere una contraccezione efficace durante lo studio e ≥ 60 giorni dopo la somministrazione dell'ultimo trattamento in studio (inclusa la chemioterapia).

Criteri di esclusione:

1. Non adatto a nessuno dei due farmaci chemioterapici prescritti nel protocollo
2. Hanno precedentemente ricevuto qualsiasi trattamento per il carcinoma a cellule squamose ipofaringeo.
3. Pazienti con evidenza di fistola (esofago/bronco o esofago/aorta)
4. Presenza di versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto o intervento medico (con recidiva clinicamente significativa che richiede un intervento aggiuntivo entro 2 settimane dopo l'intervento).
5. Evidenza di completa ostruzione esofagea non idonea al trattamento
6. Sono stati trattati con agenti antitumorali mirati a PD-1, PD-L1 o PD-L2.

7. Avere una malattia meningea attiva o metastasi cerebrali incontrollate:

   UN. I pazienti con una storia di metastasi al SNC pur essendo asintomatici al momento dello screening possono essere reclutati purché soddisfino tutte le seguenti condizioni: i. Pazienti senza progressione radiologica immediata, il che significa che la progressione della malattia si è verificata tra due valutazioni consecutive (intervallo di 1 mese) ii. Ci sono lesioni valutabili al di fuori del SNC. iii. Non è necessario l'uso continuo di glucocorticoidi per trattare la malattia del SNC; sarebbero consentite dosi stabili di anticonvulsivanti.

   iv. Nessuna radioterapia stereotassica o dell'intero cervello è stata eseguita entro 14 giorni prima del trattamento.

   B. Pazienti con nuove metastasi asintomatiche del SNC che devono essere trattate con radiazioni e/o interventi chirurgici e hanno completato la terapia con corticosteroidi.

   io. Dopo il trattamento, questi pazienti sono ammissibili purché soddisfino tutti gli altri criteri, compresi quelli con metastasi cerebrali.

8. I pazienti con malattia autoimmune attiva o storia di malattie autoimmuni possono avere una ricaduta.

   Nota: i pazienti con le seguenti malattie possono essere inseriti per ulteriori screening:

   1. Diabete di tipo 1 controllabile
   2. Ipotiroidismo (solo se può essere controllato dalla terapia ormonale sostitutiva)
   3. Celiachia controllata
   4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (es. vitiligine, psoriasi, caduta dei capelli)
   5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi senza fattori scatenanti esterni
9. Qualsiasi tumore maligno attivo entro ≤ 2 anni prima del trattamento, si aspettano tumori specifici studiati in questo studio e tumori localmente ricorrenti che sono stati curati (come carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale e carcinoma mammario in situ ).

10. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose superiore a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di agenti simili) o altri agenti immunosoppressori entro ≤ 14 giorni prima del trattamento.

    Nota: possono essere arruolati pazienti che attualmente o in precedenza utilizzano uno dei seguenti regimi di steroidi:

    1. Sostituzione dell'adrenalina (prednisone ≤10 mg/giorno o dose equivalente di agenti simili)
    2. Corticosteroidi locali, oftalmici, intrarticolari, intranasali e inalatori con assorbimento sistemico minimo.
    3. Uso profilattico a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi (ad esempio, per prevenire l'ipersensibilità causata da mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato causate dall'esposizione ad allergeni).
11. Avere una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattia incontrollata inclusa fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.
12. Infezioni croniche o attive gravi (comprese le infezioni da tubercolosi, ecc.) che richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale entro 14 giorni dal trattamento.
13. Storia dell'infezione da HIV.
14. - Sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico importante che richieda anestesia generale ≤ 28 giorni prima del trattamento.
15. Precedentemente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.

16. Presenta uno dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    1. Il dolore toracico cardiogeno si verifica entro ≤ 28 giorni prima del trattamento ed è definito come dolore moderato che limita le attività della vita quotidiana.
    2. Embolia polmonare sintomatica si è verificata entro ≤ 28 giorni prima del trattamento
    3. L'infarto miocardico acuto si è verificato entro 6 mesi prima del trattamento
    4. Storia di insufficienza cardiaca che ha raggiunto la Classe III o IV della New York Heart Association ≤ 6 mesi prima del trattamento.
    5. Aritmia ventricolare di grado ≥ 2 si è verificata entro ≤ 6 mesi prima del trattamento
    6. Accidente cerebrovascolare verificatosi entro ≤ 6 mesi prima del trattamento
    7. Ipertensione non controllata: SBP ≥160 mmHg o DBP ≥100 mmHg, sebbene siano stati utilizzati farmaci antipertensivi ≤ 28 giorni prima del trattamento o prima del primo farmaco in studio
    8. Qualsiasi sincope o convulsioni ≤ 28 giorni prima del trattamento
17. Storia di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
18. - Avere ricevuto fitoterapia cinese o medicina cinese proprietaria per il controllo del cancro entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
19. Vaccinazioni vive entro ≤ 4 settimane prima del trattamento. Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. Il vaccino utilizzato nella cavità nasale è un vaccino vivo e non è consentito.
20. Presenza di condizioni mediche di base (inclusi valori anomali dei test di laboratorio) o abuso o dipendenza da alcol/droghe che sono dannosi per la somministrazione del farmaco in studio o influenzano la tossicità del farmaco o l'interpretazione di AE, o che possono ridurre la compliance durante lo studio.
21. Partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico terapeutico
22. Perdita di peso non intenzionale ≥ 5% entro 1 mese prima del trattamento o grave malnutrizione.
23. L'indice di rischio nutrizionale (Shirasu et al 2018) può essere utilizzato per determinare la malnutrizione grave
24. Donne in gravidanza o in allattamento
25. neuropatia periferica ≥ grado 2 al basale
26. Diabete non controllato, anomalie dei test di laboratorio in potassio, sodio o calcio corretto> grado 1 nonostante i farmaci standard ， o ipoalbuminemia ≥ grado 3 entro 14 giorni prima del trattamento.
27. - Avere ricevuto qualsiasi chemioterapia, immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timosina) o qualsiasi trattamento di ricerca entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

28. Altri criteri di esclusione

    1. Prigioniero o carceriere.
    2. Persone che sono state trattenute forzatamente per il trattamento di una malattia mentale o fisica, come una malattia infettiva.