Toripalimab i kombination med kemoterapi som inducerad kemoterapi för lokaliserad hypofarynxcancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år vid undertecknande av informerat samtycke.
2. Patofaryngealt (histologiskt) bekräftat hypofaryngealt skivepitelcancer.
3. Den initiala diagnosen är T1N + M0, T2-4 anyNM0 enligt den 8:e upplagan av AJCC.
4. Patienter som är lämpliga och samtycker till radikal behandling.
5. Med utvärderbara lesioner enligt RECIST version 1.1. Obs: Enligt RECIST 1.1 avser evaluerbara lesioner en lesion som tidigare har behandlats med strålbehandling. Om en tydlig tumörprogression uppträder då, kan den användas som en mätbar lesion.
6. ECOG PS ≤1

7. Adekvat organfunktion, definierad som att uppnå följande laboratorietestresultat ≤ 14 dagar före behandling

   a. Patienterna måste uppfylla följande laboratorietestresultat: i. ANC ≥ 1,5 x 109 / L ii. Blodplättar ≥100 x 109/L iii. Hb ≥90 g/L

   1. Obs: Patienter får inte få blodtransfusion eller tillväxtfaktor inom 14 dagar före blodprovtagning på grund av antalet neutrofiler, trombocyter eller hemoglobin under studiekraven.
   2. Njurfunktionskrav inom 4 veckor före behandling: Endogent kreatininclearance ≥ 60 ml/min eller mer (baserat på 24-timmars urinkreatininberäkning eller Cockcroft-Gaults formelmetod).
   3. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5×ULN (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om totalbilirubin är <3 × ULN).
   4. AST och ALT ≤ 3 × ULN. Om patienten har levermetastaser, ASAT och ALAT ≤ 5×ULN.

8. Patienter med hepatit B-virus (HBV)-infektion och inaktiva/asymptomatiska HBV-bärare; eller patienter med kronisk eller aktiv HBV, om HBV-DNA <500 IE/ml (eller 2500 kopior/ml) tillåts registreras. Hepatit C-antikroppspositiva patienter kommer att få registreras om HCV-RNA är negativt under screening.

   OBS: Patienter som upptäcker hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller HBV-DNA och patienter som får antiviral behandling under screening bör behandlas i > 2 veckor före inskrivningen och fortsätta behandlingen i 6 månader efter studiens läkemedelsbehandling

9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att ta effektiv preventivmedel under studieperioden och ≥60 dagar efter den senaste studiebehandlingen (inklusive kemoterapi) och resultatet av urin- eller serumgraviditetstestet är negativt inom ≤7 dagar före behandling.

   a. Kvinnor i fertil ålder definieras som varje kvinna som har haft menarche och inte har genomgått sterilisering (hysterektomi eller bilateral ovariektomi) och som ännu inte har nått klimakteriet. Klimakteriet definieras som amenorré i 12 månader hos kvinnor > 45 utan andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom, för att bekräfta klimakteriet, måste kvinnor under 55 ha serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/ml.

10. Osteriliserade män måste vara villiga att ta effektiv preventivmedel under studien och ≥ 60 dagar efter att den sista studiebehandlingen (inklusive kemoterapi) administrerades.

Exklusions kriterier:

1. Inte lämplig för någon av de tvåläkemedelskemoterapi som föreskrivs i protokollet
2. Har tidigare fått någon behandling för hypofarynx skivepitelcancer.
3. Patienter med tecken på fistel (esofagus/bronkus eller matstrupe/aorta)
4. Förekomst av okontrollerbar pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering eller medicinsk intervention (med kliniskt signifikant återfall som kräver ytterligare ingrepp inom 2 veckor efter interventionen).
5. Bevis på fullständig esofagusobstruktion som inte är lämplig för behandling
6. Har behandlats med antitumörmedel riktade mot PD-1, PD-L1 eller PD-L2.

7. Har aktiv meningeal sjukdom eller okontrollerade hjärnmetastaser:

   a. Patienter med en historia av CNS-metastaser medan de är asymtomatiska vid tidpunkten för screening kan rekryteras så länge de uppfyller alla följande villkor: i. Patienter utan omedelbar radiologisk progression, vilket innebär att sjukdomsprogression skedde mellan två på varandra följande bedömningar (1 månads intervall) ii. Det finns utvärderbara lesioner utanför CNS. iii. Inget behov av kontinuerlig användning av glukokortikoider för att behandla CNS-sjukdom; stabila doser av antikonvulsiva medel skulle tillåtas.

   iv. Ingen stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan utfördes inom 14 dagar före behandling.

   b. Patienter med nya asymtomatiska CNS-metastaser som behöver behandlas med strålning och/eller operation och som har avslutat kortikosteroidbehandling.

   i. Efter behandling är dessa patienter berättigade så länge de uppfyller alla andra kriterier, inklusive de med hjärnmetastaser.

8. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmuna sjukdomar kan återfalla.

   Obs: Patienter med följande sjukdomar kan registreras för ytterligare screening:

   1. Kontrollerbar typ 1-diabetes
   2. Hypotyreos (endast om den kan kontrolleras med hormonersättningsterapi)
   3. Kontrollerad celiaki
   4. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, håravfall)
   5. Någon annan sjukdom som inte förväntas återkomma utan yttre triggers
9. Alla aktiva maligniteter inom ≤ 2 år före behandling, förvänta dig specifika cancerformer som studeras i denna studie och lokalt återkommande cancerformer som har botats (som bortskaffad basalcells- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer och bröstcancer in situ ).

10. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (dos över 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av liknande medel) eller andra immunsuppressiva medel inom ≤ 14 dagar före behandling.

    Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare använder någon av följande steroidkurer kan registreras:

    1. Adrenalinersättning (prednison ≤10 mg/dag eller motsvarande dos av liknande medel)
    2. Lokala, oftalmiska, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider med minimal systemisk absorption.
    3. Profylaktisk korttidsanvändning (≤7 dagar) av kortikosteroider (till exempel för att förhindra överkänslighet orsakad av kontrastmedel) eller för att behandla icke-autoimmuna tillstånd (till exempel fördröjda överkänslighetsreaktioner orsakade av exponering för allergener).
11. Har en historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös lunginflammation eller okontrollerad sjukdom inklusive lungfibros, akut lungsjukdom, etc.
12. Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner (inklusive tuberkulosinfektioner etc.) som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inom 14 dagar efter behandlingen.
13. Historik av HIV-infektion.
14. Genomgick någon större operation som krävde generell anestesi ≤ 28 dagar före behandling.
15. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.

16. Har någon av följande kardiovaskulära riskfaktorer:

    1. Kardiogen bröstsmärta uppträder inom ≤ 28 dagar före behandling och definieras som måttlig smärta som begränsar applianceaktiviteter i det dagliga livet.
    2. Symtomatisk lungemboli inträffade inom ≤ 28 dagar före behandling
    3. Akut hjärtinfarkt inträffade inom 6 månader före behandling
    4. Historik av hjärtsvikt som har nått New York Heart Association klass III eller IV ≤ 6 månader före behandling.
    5. Ventrikulär arytmi av grad ≥ 2 inträffade inom ≤ 6 månader före behandling
    6. Cerebrovaskulär olycka inträffade inom ≤ 6 månader före behandling
    7. Okontrollerad hypertoni: SBP ≥160 mmHg eller DBP ≥100 mmHg, även om antihypertensiva läkemedel användes ≤ 28 dagar före behandling eller före det första studieläkemedlet
    8. Eventuell synkope eller kramper ≤ 28 dagar före behandling
17. Anamnes med allvarlig överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar.
18. Har fått kinesisk örtmedicin eller proprietär kinesisk medicin för cancerkontroll inom 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.
19. Levande vaccinationer inom ≤ 4 veckor före behandling. Obs: Säsongsinfluensavaccin är vanligtvis inaktiverade vacciner och är tillåtna. Vaccinet som används i näshålan är ett levande vaccin och är inte tillåtet.
20. Förekomst av grundläggande medicinska tillstånd (inklusive onormala laboratorietestvärden) eller alkohol-/drogmissbruk eller beroende som är skadligt för studieläkemedelsadministrering eller påverkar läkemedelstoxicitet eller AE-tolkning, eller som kan minska följsamheten under studien.
21. Delta i en annan terapeutisk klinisk prövning samtidigt
22. Oavsiktlig viktminskning ≥ 5 % inom 1 månad före behandling eller allvarlig undernäring.
23. Nutritionsriskindex (Shirasu et al 2018) kan användas för att fastställa allvarlig undernäring
24. Gravida eller ammande kvinnor
25. perifer neuropati ≥ grad 2 vid baslinjen
26. Okontrollerad diabetes, avvikelser i laboratorietester i kalium, natrium eller korrigerat kalcium > grad 1 trots standardmedicinering, eller hypoalbuminemi ≥ grad 3 inom 14 dagar före behandling.
27. Har fått någon kemoterapi, immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin) eller någon forskningsbehandling inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första administreringen av studieläkemedlet.

28. Andra uteslutningskriterier

    1. Fånge eller fångvaktare.
    2. Personer som har varit tvångsfrihetsberövade för behandling av en psykisk eller fysisk sjukdom, till exempel en infektionssjukdom.