Торипалимаб в комбинации с химиотерапией как индуцированная химиотерапия при локализованном раке гортаноглотки

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Патофарингеальный (гистологически) подтвержденный гипофарингеальный плоскоклеточный рак.
3. Исходный диагноз: T1N+M0, T2-4 anyNM0 по 8-му изданию AJCC.
4. Пациенты, которые подходят и согласны на радикальное лечение.
5. При поддающихся оценке поражениях согласно RECIST версии 1.1. Примечание. Согласно RECIST 1.1, подлежащие оценке поражения относятся к поражениям, которые ранее подвергались лучевой терапии. Если затем появляется четкая прогрессия опухоли, ее можно использовать как измеримое поражение.
6. ЭКОГ ПС ≤1

7. Адекватная функция органов, определяемая как достижение следующих результатов лабораторных анализов ≤ 14 дней до лечения

   а. Пациенты должны соответствовать следующим результатам лабораторных анализов: i. ANC ≥ 1,5 x 109/л ii. Тромбоциты ≥100 x 109/л iii. Hb ≥90 г/л

   1. Примечание. Пациенты не должны получать переливание крови или фактор роста в течение 14 дней до забора крови из-за количества нейтрофилов, тромбоцитов или гемоглобина ниже требований исследования.
   2. Требования к функции почек в течение 4 недель до лечения: клиренс эндогенного креатинина ≥ 60 мл/мин или более (на основе расчета креатинина в суточной моче или метода формулы Кокрофта-Голта).
   3. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5×ВГН (пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если общий билирубин <3×ВГН).
   4. АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5×ВГН.

8. Пациенты с инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) и неактивные/бессимптомные носители ВГВ; или пациенты с хроническим или активным ВГВ, если ДНК ВГВ <500 МЕ/мл (или 2500 копий/мл) будут допущены к включению. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С будут допущены к участию, если во время скрининга будет получен отрицательный результат на РНК ВГС.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с обнаруженным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или ДНК ВГВ, а также пациенты, получающие противовирусную терапию во время скрининга, должны лечиться в течение> 2 недель до включения в исследование и продолжать лечение в течение 6 месяцев после терапии исследуемым препаратом.

9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы принимать эффективные средства контрацепции в течение периода исследования и в течение ≥60 дней после введения последнего исследуемого препарата (включая химиотерапию), а результат теста на беременность в моче или сыворотке должен быть отрицательным в течение ≤7 дней до начала лечения.

   а. Женщин детородного возраста определяют как любую женщину, у которой наступило менархе, которая не подвергалась стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и еще не достигла менопаузы. Менопауза определяется как аменорея в течение 12 месяцев у женщин старше 45 лет без других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке должен быть >40 мМЕ/мл.

10. Нестерилизованный мужчина должен быть готов использовать эффективные средства контрацепции во время исследования и через ≥ 60 дней после проведения последнего исследуемого лечения (включая химиотерапию).

Критерий исключения:

1. Не подходит ни для одной из двухкомпонентной химиотерапии, прописанной в протоколе.
2. Ранее получали какое-либо лечение гипофарингеальной плоскоклеточной карциномы.
3. Пациенты с признаками свища (пищевод/бронх или пищевод/аорта)
4. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторного дренирования или медицинского вмешательства (при клинически значимом рецидиве, требующем дополнительного вмешательства в течение 2 недель после вмешательства).
5. Признаки полной непроходимости пищевода, не поддающиеся лечению
6. Лечились противоопухолевыми агентами, нацеленными на PD-1, PD-L1 или PD-L2.

7. Имеют активное менингеальное заболевание или неконтролируемые метастазы в головной мозг:

   а. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе, но не имеющие симптомов на момент скрининга, могут быть набраны, если они отвечают всем следующим условиям: i. Пациенты без немедленного рентгенологического прогрессирования, что означает, что прогрессирование заболевания произошло между двумя последовательными оценками (с интервалом в 1 месяц) ii. Имеются поддающиеся оценке поражения вне ЦНС. III. Нет необходимости в постоянном применении глюкокортикоидов для лечения заболеваний ЦНС; будут разрешены стабильные дозы противосудорожных препаратов.

   IV. Стереотаксическая лучевая терапия или лучевая терапия всего головного мозга не проводилась в течение 14 дней до лечения.

   б. Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, которые нуждаются в лучевой и/или хирургической терапии и завершили терапию кортикостероидами.

   я. После лечения эти пациенты имеют право на участие, если они соответствуют всем другим критериям, включая пациентов с метастазами в головной мозг.

8. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или историей аутоиммунных заболеваний могут рецидивировать.

   Примечание: Пациенты со следующими заболеваниями могут быть включены для дальнейшего скрининга:

   1. Контролируемый диабет 1 типа
   2. Гипотиреоз (только если его можно контролировать заместительной гормональной терапией)
   3. Контролируемая целиакия
   4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, выпадение волос)
   5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается без внешних триггеров.
9. Любое активное злокачественное новообразование в течение ≤ 2 лет до лечения, за исключением специфических видов рака, которые изучаются в этом исследовании, и местно-рецидивирующих видов рака, которые были вылечены (например, резецированный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки и рак молочной железы in situ). ).

10. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (доза преднизолона выше 10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов) или другими иммунодепрессантами в течение ≤ 14 дней до лечения.

    Примечание. Могут быть зарегистрированы пациенты, которые в настоящее время или ранее используют любой из следующих режимов приема стероидов:

    1. Замещение адреналина (преднизолон ≤10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов)
    2. Местные, офтальмологические, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
    3. Профилактическое кратковременное (≤7 дней) применение кортикостероидов (например, для предотвращения гиперчувствительности, вызванной контрастным веществом) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванные воздействием аллергенов).
11. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или неконтролируемого заболевания, включая легочный фиброз, острое заболевание легких и т. д.
12. Тяжелые хронические или активные инфекции (в том числе туберкулезные инфекции и др.), требующие системного антибактериального, противогрибкового или противовирусного лечения в течение 14 дней после лечения.
13. История ВИЧ-инфекции.
14. Перенес любую серьезную операцию, требующую общей анестезии, за ≤ 28 дней до лечения.
15. Ранее проведенная аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов.

16. Наличие любого из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

    1. Кардиогенная боль в грудной клетке возникает в течение ≤ 28 дней до начала лечения и определяется как умеренная боль, ограничивающая физическую активность в повседневной жизни.
    2. Симптоматическая легочная эмболия возникла в течение ≤ 28 дней до начала лечения.
    3. Острый инфаркт миокарда развился в течение 6 мес до начала лечения.
    4. История сердечной недостаточности, которая достигла класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≤ 6 месяцев до лечения.
    5. Желудочковая аритмия ≥ 2 степени развилась в течение ≤ 6 месяцев до начала лечения.
    6. Нарушение мозгового кровообращения произошло в течение ≤ 6 месяцев до начала лечения
    7. Неконтролируемая артериальная гипертензия: САД ≥160 мм рт.ст. или ДАД ≥100 мм рт.ст., хотя антигипертензивные препараты применялись ≤ 28 дней до лечения или до первого исследуемого препарата
    8. Любой обморок или судороги ≤ 28 дней до лечения
17. История тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
18. Принимали китайские травяные лекарства или запатентованные китайские лекарства для борьбы с раком в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата.
19. Живая вакцинация в течение ≤ 4 недель до начала лечения. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа обычно представляют собой инактивированные вакцины и разрешены. Вакцина, используемая в полости носа, является живой вакциной и не допускается.
20. Наличие основных медицинских состояний (включая аномальные значения лабораторных тестов) или злоупотребление алкоголем / наркотиками или зависимость, которые наносят ущерб исследованию приема лекарств или влияют на токсичность лекарств или интерпретацию НЯ, или которые могут снизить соблюдение во время исследования.
21. Одновременно участвовать в другом терапевтическом клиническом исследовании
22. Непреднамеренная потеря веса ≥ 5% в течение 1 месяца до лечения или тяжелая недостаточность питания.
23. Индекс алиментарного риска (Shirasu et al 2018) можно использовать для определения серьезного недоедания.
24. Беременные или кормящие женщины
25. периферическая невропатия ≥ 2 степени на исходном уровне
26. Неконтролируемый диабет, отклонения лабораторных показателей калия, натрия или скорректированного кальция> 1 степени, несмотря на стандартное лечение, или гипоальбуминемия ≥ 3 степени в течение 14 дней до лечения.
27. Получали какую-либо химиотерапию, иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин) или какое-либо исследовательское лечение в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата.

28. Другие критерии исключения

    1. Заключенный или тюремщик.
    2. Люди, которые были принудительно задержаны для лечения психического или физического заболевания, такого как инфекционное заболевание.