Toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią jako chemioterapia indukowana miejscowego raka gardła

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Patofaryngalny (histologicznie) potwierdzony rak płaskonabłonkowy gardła dolnego.
3. Wstępne rozpoznanie to T1N + M0, T2-4 dowolneNM0 według 8. edycji AJCC.
4. Pacjenci, którzy kwalifikują się i wyrażają zgodę na leczenie radykalne.
5. Ze zmianami możliwymi do oceny zgodnie z wersją RECIST 1.1. Uwaga: Zgodnie z RECIST 1.1, zmiany podlegające ocenie odnoszą się do zmian, które były wcześniej leczone radioterapią. Jeśli pojawi się wyraźna progresja nowotworu, można go wykorzystać jako zmianę mierzalną.
6. ECOGPS ≤1

7. Prawidłowa czynność narządów, zdefiniowana jako uzyskanie następujących wyników badań laboratoryjnych ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia

   A. Pacjenci muszą spełniać następujące wyniki badań laboratoryjnych: ANC ≥ 1,5 x 109 / Lii. Płytki krwi ≥100 x 109 / L iii. Hb ≥90 g/l

   1. Uwaga: Pacjenci nie mogą otrzymywać transfuzji krwi ani czynnika wzrostu w ciągu 14 dni przed pobraniem próbki krwi, ponieważ liczba neutrofili, płytek krwi lub hemoglobiny jest poniżej wymagań badania.
   2. Wymagania dotyczące czynności nerek w ciągu 4 tygodni przed leczeniem: Klirens endogennej kreatyniny ≥ 60 ml/min lub więcej (na podstawie obliczenia stężenia kreatyniny w dobowym moczu lub metodą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
   3. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN (pacjentów z zespołem Gilberta można włączyć, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wynosi <3 × GGN).
   4. AspAT i AlAT ≤ 3 × GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AST i ALT ≤ 5×GGN.

8. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i nieaktywnymi/bezobjawowymi nosicielami HBV; lub pacjentów z przewlekłym lub aktywnym HBV, jeśli HBV DNA <500 IU/ml (lub 2500 kopii/ml) zostanie dopuszczony do włączenia. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą mogli zostać włączeni do badania, jeśli podczas badania przesiewowego wynik HCV-RNA będzie ujemny.

   UWAGA: Pacjenci z wykrytym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub DNA HBV oraz pacjenci otrzymujący leczenie przeciwwirusowe podczas badań przesiewowych powinni być leczeni przez > 2 tygodnie przed włączeniem do badania i kontynuować leczenie przez 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania skutecznej antykoncepcji w okresie badania i ≥60 dni po ostatnim podaniu badanego leku (w tym chemioterapii), a wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy jest ujemny w ciągu ≤7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

   A. Kobietę w wieku rozrodczym definiuje się jako każdą kobietę, która miała pierwszą miesiączkę i nie została poddana sterylizacji (histerektomii lub obustronnej owariektomii) i nie osiągnęła jeszcze menopauzy. Menopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający 12 miesięcy u kobiet > 45 roku życia bez innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto, aby potwierdzić menopauzę, kobiety poniżej 55 roku życia muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU / ml.

10. Niewysterylizowani mężczyźni muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i ≥ 60 dni po ostatnim podaniu badanego leku (w tym chemioterapii).

Kryteria wyłączenia:

1. Nie nadaje się do żadnej z dwulekowej chemioterapii zalecanej w protokole
2. Wcześniej otrzymał jakiekolwiek leczenie raka płaskonabłonkowego gardła dolnego.
3. Pacjenci z objawami przetoki (przełyk/oskrzela lub przełyk/aorta)
4. Obecność niekontrolowanego wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza wymagającego ponownego drenażu lub interwencji medycznej (z istotnym klinicznie nawrotem wymagającym dodatkowej interwencji w ciągu 2 tygodni po interwencji).
5. Dowód na całkowitą niedrożność przełyku, która nie nadaje się do leczenia
6. Byli leczeni lekami przeciwnowotworowymi ukierunkowanymi na PD-1, PD-L1 lub PD-L2.

7. Mają aktywną chorobę opon mózgowych lub niekontrolowane przerzuty do mózgu:

   A. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy nie wykazywali żadnych objawów w czasie badania przesiewowego, mogą być rekrutowani, o ile spełniają wszystkie następujące warunki: Pacjenci bez natychmiastowej progresji radiologicznej, co oznacza, że ​​progresja choroby nastąpiła pomiędzy dwiema kolejnymi ocenami (odstęp 1 miesiąca) ii. Istnieją ocenialne zmiany poza OUN. iii. Brak potrzeby ciągłego stosowania glukokortykoidów w leczeniu chorób OUN; dozwolone byłyby stabilne dawki leków przeciwdrgawkowych.

   iv. W ciągu 14 dni przed leczeniem nie przeprowadzono radioterapii stereotaktycznej ani radioterapii całego mózgu.

   B. Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do OUN, którzy muszą być leczeni radioterapią i (lub) operacją, po zakończeniu leczenia kortykosteroidami.

   I. Po leczeniu pacjenci ci kwalifikują się, o ile spełniają wszystkie inne kryteria, w tym pacjentów z przerzutami do mózgu.

8. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub historią chorób autoimmunologicznych mogą nawrócić.

   Uwaga: Do dalszych badań przesiewowych mogą zostać skierowani pacjenci z następującymi chorobami:

   1. Kontrolowana cukrzyca typu 1
   2. Niedoczynność tarczycy (tylko jeśli można ją kontrolować hormonalną terapią zastępczą)
   3. Kontrolowana celiakia
   4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów)
   5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu bez zewnętrznych czynników wyzwalających
9. Każdy aktywny nowotwór złośliwy w ciągu ≤ 2 lat przed leczeniem, z wyjątkiem określonych nowotworów, które były badane w tym badaniu, oraz miejscowo nawrotowych nowotworów, które zostały wyleczone (takich jak wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy i rak piersi in situ ).

10. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (dawka prednizonu powyżej 10 mg/dobę lub równoważna dawka podobnych leków) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu ≤ 14 dni przed leczeniem.

    Uwaga: Pacjenci, którzy obecnie lub wcześniej stosują którykolwiek z poniższych schematów sterydowych, mogą zostać włączeni:

    1. Substytucja adrenaliny (prednizon ≤10 mg/dobę lub równoważna dawka podobnych środków)
    2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym.
    3. Profilaktyczne krótkotrwałe (≤7 dni) stosowanie kortykosteroidów (na przykład w celu zapobiegania nadwrażliwości wywołanej przez środek kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (na przykład reakcje nadwrażliwości typu późnego spowodowane ekspozycją na alergeny).
11. Mieć historię śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanej choroby, w tym zwłóknienia płuc, ostrej choroby płuc itp.
12. Ciężkie, przewlekłe lub aktywne infekcje (w tym zakażenia gruźlicą itp.), które wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 14 dni leczenia.
13. Historia zakażenia wirusem HIV.
14. Przeszedł jakąkolwiek poważną operację wymagającą znieczulenia ogólnego ≤ 28 dni przed zabiegiem.
15. Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych lub przeszczep narządu.

16. Mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    1. Kardiogenny ból w klatce piersiowej występuje w ciągu ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia i jest definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza codzienne czynności związane z aparatem.
    2. Objawowa zatorowość płucna wystąpiła w ciągu ≤ 28 dni przed leczeniem
    3. Ostry zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem
    4. Historia niewydolności serca, która osiągnęła III lub IV klasę według New York Heart Association ≤ 6 miesięcy przed leczeniem.
    5. Arytmia komorowa stopnia ≥ 2 wystąpiła w ciągu ≤ 6 miesięcy przed leczeniem
    6. Incydent naczyniowo-mózgowy wystąpił w ciągu ≤ 6 miesięcy przed leczeniem
    7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: SBP ≥160 mmHg lub DBP ≥100 mmHg, chociaż stosowano leki hipotensyjne ≤ 28 dni przed leczeniem lub przed pierwszym badanym lekiem
    8. Jakiekolwiek omdlenia lub drgawki ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
17. Historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
18. Otrzymały chiński lek ziołowy lub zastrzeżony chiński lek do zwalczania raka w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
19. Żywe szczepionki w ciągu ≤ 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej są zazwyczaj szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionka stosowana w jamie nosowej jest szczepionką żywą i nie jest dozwolona.
20. Obecność podstawowych schorzeń (w tym nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych) lub nadużywania lub uzależnienia od alkoholu/narkotyków, które są szkodliwe dla podawania badanego leku lub wpływają na toksyczność leku lub interpretację AE, lub które mogą zmniejszyć zgodność podczas badania.
21. Weź udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w tym samym czasie
22. Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 5% w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia lub ciężkie niedożywienie.
23. Indeks ryzyka żywieniowego (Shirasu i in. 2018) może być wykorzystany do określenia ciężkiego niedożywienia
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
25. neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia na początku badania
26. Niekontrolowana cukrzyca, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych potasu, sodu lub skorygowanego wapnia >1 stopnia pomimo standardowego leczenia lub hipoalbuminemia ≥3 stopnia w ciągu 14 dni przed leczeniem.
27. Otrzymał jakąkolwiek chemioterapię, immunoterapię (np. interleukina, interferon, tymozyna) lub jakąkolwiek terapię badaną w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku.

28. Inne kryteria wykluczenia

    1. Więzień lub strażnik więzienny.
    2. Osoby, które zostały przymusowo zatrzymane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej, takiej jak choroba zakaźna.