Pembrolizumab y lenvatinib en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma o carcinoma de células renales

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma o CCR y enfermedad cerebral metastásica no tratada.

   Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

   Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva según el protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
2. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
3. Tener confirmación histológica o citológica de cualquier sitio del cuerpo de melanoma metastásico independientemente del estado de mutación BRAF o carcinoma de células renales independientemente del subtipo histológico.

4. Los pacientes que hayan tenido una resección o biopsia previa de una metástasis extracraneal o del SNC deberán proporcionar una muestra del tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) tomada en el momento de la cirugía, si está disponible. Deben realizarse biopsias frescas de una lesión metastásica si es clínicamente posible.

   Nota: No se requiere que los participantes se sometan a biopsias de metástasis cerebrales nuevas o repetidas para inscribirse en el ensayo.

   Nota: Para aquellos que nunca se han sometido a biopsias de metástasis cerebrales del SNC, se obtendrá tejido de una lesión extracraneal accesible antes del tratamiento, a menos que el médico tratante lo considere imposible y previa consulta con IP. En este caso, será adecuado el tejido metastásico extracraneal de archivo.

5. Tener al menos una metástasis cerebral de al menos 5 mm Y el doble del grosor del corte de la resonancia magnética, pero menor o igual a 3 cm, que sea asintomática, que no haya sido irradiada previamente y que no requiera terapia local inmediata o esteroides. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran permitidas si son medibles según los criterios anteriores y si se ha demostrado progresión. Se pueden inscribir pacientes con cualquier lesión > 3 cm siempre que se cumpla lo siguiente: (1) la lesión debe recibir tratamiento local antes del inicio de los fármacos del estudio (ya sea mediante radiocirugía estereotáctica o resección), (2) el paciente no presenta síntomas de la(s) lesión(es) una vez que se ha administrado la terapia local, y (3) todavía está presente al menos una lesión adicional no tratada de entre 5 mm y 3 cm.
6. El tratamiento previo para las cohortes de Melanoma o RCC puede incluir: Los pacientes deben haber recibido al menos 2 dosis de un fármaco anti-PD-1/PD-L1 en algún momento de su curso de tratamiento. Se permite cualquier cantidad de tratamientos previos, incluidos los inhibidores de PD-1/PD-L1. Anti-PD-1/PD-L1 no tiene que ser la terapia más reciente. Los pacientes con melanoma que desarrollaron metástasis cerebrales dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de anti-PD-1 adyuvante pueden inscribirse.
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
8. Se permite un historial de radioterapia para metástasis cerebrales hasta 1 semana antes del tratamiento del estudio, siempre que se resuelvan las secuelas neurológicas y que permanezcan lesiones diana medibles sin tratar.
9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación.

10. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como una PA sistólica ≤150 o una PA diastólica ≤90 mmHg en la selección y en el Día 1 del Ciclo 1.

    Nota: La elegibilidad de un participante que esté recibiendo ≥3 medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio requerirá la aprobación del PI.

11. Tener una función orgánica adecuada como se define en el protocolo. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Melanoma sintomático o metástasis cerebrales de RCC en el momento del inicio de la terapia.
2. Uso activo de corticosteroides para controlar los síntomas del SNC, a menos que el requerimiento de esteroides haya disminuido y esté actualmente con ≤10 mg de prednisona o su equivalente sin síntomas del SNC durante 7 días o más.
3. Hemorragia evidente de metástasis del SNC.
4. Presencia de enfermedad leptomeníngea.
5. No poder someterse a imágenes de resonancia magnética (ya sea debido a condiciones como la incapacidad de permanecer acostado durante la exploración, dispositivos médicos incompatibles con riesgo de mal funcionamiento y objetos metálicos extraños que representan un riesgo de seguridad para las imágenes).
6. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

7. Ha recibido terapia contra el cáncer que incluye agentes en investigación dentro de los 14 días anteriores a la asignación o menos de 4 semanas desde el anticuerpo inmunomodulador previo (excluyendo anti-PD1/PD-L1).

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía, sarpullido y/o alopecia ≤ Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

8. Ha recibido radioterapia previa del SNC dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides.
9. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

10. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínica grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos crónicos o agentes inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria con prednisona < 10 mg o el equivalente, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos con enfermedad tiroidea o vitíligo no serán excluidos del estudio.
14. Tiene presencia de afección gastrointestinal, incluida malabsorción, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
15. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de Grado ≥3.
16. Herida grave que no cicatriza o que presenta dehiscencia.
17. Tiene evidencia radiográfica de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
18. Tiene hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

19. Tiene enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

    Nota: Se permite la arritmia controlada médicamente.

20. Tiene prolongación del intervalo QTc (calculado usando la fórmula de Fridericia) a >480 mseg.
21. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con un deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses.
22. Tiene proteína en orina ≥2 g/24 horas. Nota: Los participantes con proteinuria >1+ en la tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
23. Evidencia de diátesis hemorrágica, riesgo de hemorragia grave o coagulopatía clínicamente significativa.
24. Hipertensión no controlada (PA sistólica >150 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
25. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa, no inducida por radiación) que no responde a los esteroides o tiene neumonitis actual. Los pacientes también serán excluidos si hay problemas respiratorios, incluida una infección activa, o si requieren oxígeno suplementario para las actividades de la vida diaria.
26. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
27. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

28. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como un nivel detectable cualitativo de ARN del VHC).

    Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

29. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
30. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
31. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
32. Mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 5 meses después de suspender el fármaco del estudio o que tengan una prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio del estudio, o que está embarazada o amamantando.