Pembrolizumab und Lenvatinib bei Patienten mit Hirnmetastasen von Melanomen oder Nierenzellkarzinomen

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms oder RCC und einer unbehandelten metastasierten Hirnerkrankung haben, werden in diese Studie aufgenommen.

   Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß dem Protokoll anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

   Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung gemäß Protokoll zu befolgen.
2. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
3. Haben Sie eine histologische oder zytologische Bestätigung von einer beliebigen Körperstelle eines metastasierten Melanoms, unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus oder Nierenzellkarzinom, unabhängig vom histologischen Subtyp.

4. Patienten mit vorheriger Resektion oder Biopsie eines ZNS und/oder einer extrakraniellen Metastasierung müssen eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Probe des Tumors vorlegen, die zum Zeitpunkt der Operation entnommen wurde, sofern verfügbar. Wenn klinisch möglich, sollten frische Biopsien einer metastasierten Läsion durchgeführt werden.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen für die Aufnahme in die Studie keine neuen oder wiederholten Hirnmetastasen-Biopsien haben.

   Hinweis: Für diejenigen, die noch nie ZNS-Hirnmetastasen-Biopsien hatten, wird Gewebe einer zugänglichen extrakraniellen Läsion vor der Behandlung entnommen, es sei denn, der behandelnde Arzt und nach Rücksprache mit PI hält dies für nicht möglich. In diesem Fall ist archiviertes extrakraniales Metastasengewebe geeignet.

5. Haben Sie mindestens eine Hirnmetastase, die mindestens 5 mm UND doppelt so dick wie die MRT-Schicht ist, aber weniger als oder gleich 3 cm, die asymptomatisch ist, nicht zuvor bestrahlt wurde und keine sofortige lokale Therapie oder Steroide erfordert. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als zulässig, wenn sie gemäß den oben genannten Kriterien messbar sind und eine Progression nachgewiesen wurde. Patienten mit Läsionen > 3 cm können unter folgenden Voraussetzungen aufgenommen werden: (1) Die Läsion muss vor Beginn der Studienmedikation lokal behandelt werden (entweder durch stereotaktische Radiochirurgie oder Resektion), (2) der Patient ist nicht symptomatisch von die Läsion(en), sobald eine lokale Therapie verabreicht wurde, und (3) mindestens eine zusätzliche, nicht behandelte Läsion zwischen 5 mm und 3 cm ist noch vorhanden.
6. Die vorherige Behandlung der Melanom- oder RCC-Kohorte kann Folgendes umfassen: Die Patienten müssen mindestens 2 Dosen eines Anti-PD-1/PD-L1-Medikaments zu einem bestimmten Zeitpunkt ihres Behandlungsverlaufs erhalten haben. Eine beliebige Anzahl von Vorbehandlungen einschließlich PD-1/PD-L1-Hemmern sind erlaubt. Anti-PD-1/PD-L1 muss nicht die neueste Therapie sein. Patienten mit Melanom, die innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des adjuvanten Anti-PD-1 Hirnmetastasen entwickelten, können aufgenommen werden.
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Eine Strahlentherapie in der Anamnese für Hirnmetastasen ist bis zu 1 Woche vor der Studienbehandlung zulässig, vorausgesetzt, dass die neurologischen Folgeerscheinungen abgeklungen sind und messbare unbehandelte Zielläsionen verbleiben.
9. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuteilung durchgeführt werden.

10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als systolischer BP ≤ 150 oder diastolischer BP ≤ 90 mmHg beim Screening und am Tag 1 von Zyklus 1.

    Hinweis: Die Eignung eines Teilnehmers, der vor Studieneintritt ≥ 3 blutdrucksenkende Medikamente erhält, erfordert die Genehmigung des PI.

11. Haben Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Symptomatisches Melanom oder RCC-Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Therapiebeginns.
2. Aktive Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von ZNS-Symptomen, es sei denn, der Steroidbedarf hat abgenommen und derzeit ≤ 10 mg Prednison oder ein Äquivalent ohne ZNS-Symptome für 7 Tage oder länger.
3. Offensichtliche Blutung von ZNS-Metastasen.
4. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung.
5. Unfähig, sich einer MRT-Bildgebung zu unterziehen (entweder aufgrund von Bedingungen wie der Unfähigkeit, während der Scandauer flach zu liegen, inkompatiblen medizinischen Geräten, bei denen das Risiko einer Fehlfunktion besteht, und metallischen Fremdkörpern, die ein Sicherheitsrisiko für die Bildgebung darstellen).
6. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

7. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Zuteilung oder weniger als 4 Wochen nach vorheriger immunmodulierender Antikörperbehandlung (ausgenommen Anti-PD1/PD-L1) eine Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmende mit Neuropathie, Hautausschlag und/oder Alopezie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

8. Hat innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige ZNS-Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide.
9. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

10. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

    Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinischen schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das chronische systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz mit Prednison < 10 mg oder dem Äquivalent usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen oder Vitiligo werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
14. Vorliegen einer gastrointestinalen Erkrankung, einschließlich Malabsorption, gastrointestinaler Anastomose oder einer anderen Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
15. Hat eine vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥ 3.
16. Schwere nicht heilende oder dehiszierende Wunde.
17. Hat röntgenologische Beweise für eine größere Invasion/Infiltration von Blutgefäßen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße sollte wegen des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.
18. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung.

19. Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrale Gefäßinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.

    Hinweis: Medizinisch kontrollierte Arrhythmien sind zulässig.

20. Hat eine Verlängerung des QTc-Intervalls (berechnet nach der Formel von Fridericia) auf >480 ms.
21. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate.
22. Enthält Urinprotein ≥2 g/24 Stunden. Hinweis: Teilnehmer mit >1+ Proteinurie auf dem Urinmessstab werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
23. Hinweise auf eine blutende Diathese, Risiko für schwere Blutungen oder klinisch signifikante Koagulopathie.
24. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
25. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser, nicht strahleninduzierter) Pneumonitis, die nicht auf Steroide anspricht, oder hat eine aktuelle Pneumonitis. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn Atemprobleme einschließlich aktiver Infektionen vorliegen oder zusätzlicher Sauerstoff für Aktivitäten des täglichen Lebens benötigt wird.
26. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
27. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).

28. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachweisbarer qualitativer HCV-RNA-Spiegel).

    Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

29. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
30. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
31. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
32. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 5 Monate nach Beendigung des Studienmedikaments zu vermeiden, oder die einen positiven Schwangerschaftstest beim Screening oder bei Studienbeginn haben, oder die schwanger sind oder stillen.