Pembrolizumab en lenvatinib bij patiënten met hersenmetastasen van melanoom of niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van melanoom of RCC en onbehandelde gemetastaseerde hersenziekte zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

   Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in het protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en moet gedurende deze periode geen sperma doneren.

   Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie per protocol te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
3. Heb histologische of cytologische bevestiging van elke lichaamsplaats van gemetastaseerd melanoom, ongeacht de BRAF-mutatiestatus of niercelcarcinoom, ongeacht het histologische subtype.

4. Patiënten bij wie eerder een resectie of biopsie van een CZS en/of extracraniële metastase is uitgevoerd, moeten, indien beschikbaar, een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) monster van de tumor verstrekken dat tijdens de operatie is genomen. Verse biopsieën van een gemetastaseerde laesie moeten worden uitgevoerd als dit klinisch mogelijk is.

   Opmerking: deelnemers hoeven geen nieuwe of herhaalde hersenmetastasebiopten te ondergaan om zich in te schrijven voor het onderzoek.

   Opmerking: Voor degenen die nog nooit CZS-hersenmetastasenbiopten hebben gehad, zal voorafgaand aan de behandeling weefsel van een toegankelijke extracraniale laesie worden verkregen, tenzij dit door de behandelend arts niet mogelijk wordt geacht en na overleg met PI. In dit geval is gearchiveerd extracraniaal metastatisch weefsel geschikt.

5. Minstens één hersenmetastase hebben die minstens 5 mm EN tweemaal de MRI-plakdikte is, maar minder dan of gelijk aan 3 cm, die asymptomatisch is, niet eerder is bestraald en geen onmiddellijke lokale therapie of steroïden vereist. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als toegestaan ​​beschouwd als ze meetbaar zijn volgens de bovengenoemde criteria en als progressie is aangetoond. Patiënten met een laesie(s) >3 cm kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat: (1) de laesie lokale behandeling moet krijgen voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen (door stereotactische radiochirurgie of resectie), (2) de patiënt geen symptomen heeft van de laesie(s) nadat lokale therapie is toegediend, en (3) er is nog ten minste één extra, onbehandelde laesie tussen 5 mm en 3 cm aanwezig.
6. Voorafgaande behandeling voor de melanoom- of RCC-cohorten kan het volgende omvatten: Patiënten moeten op enig moment in hun behandelingskuur ten minste 2 doses van een anti-PD-1/PD-L1-geneesmiddel hebben gekregen. Elk aantal eerdere behandelingen inclusief PD-1/PD-L1-remmers is toegestaan. Anti-PD-1/PD-L1 hoeft niet de meest recente therapie te zijn. Patiënten met melanoom die binnen 6 maanden na de laatste dosis adjuvans anti-PD-1 hersenmetastasen ontwikkelden, kunnen worden ingeschreven.
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
8. Een geschiedenis van radiotherapie voor hersenmetastasen is toegestaan ​​tot 1 week vóór de studiebehandeling, op voorwaarde dat de neurologische gevolgen zijn verdwenen en dat er meetbare onbehandelde doellaesie(s) overblijven.
9. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing worden uitgevoerd.

10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als een systolische bloeddruk ≤150 of een diastolische bloeddruk ≤90 mmHg bij screening en op cyclus 1 dag 1.

    Opmerking: Om in aanmerking te komen voor een deelnemer die ≥3 antihypertensiva krijgt voorafgaand aan deelname aan de studie, is goedkeuring van de PI vereist.

11. Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomatisch melanoom of RCC-hersenmetastasen bij aanvang van de therapie.
2. Actief gebruik van corticosteroïden om CZS-symptomen onder controle te houden, tenzij de behoefte aan steroïden is afgenomen en momenteel op ≤10 mg prednison of het equivalent daarvan zonder CZS-symptomen gedurende 7 dagen of langer.
3. Openlijke bloeding door CZS-metastasen.
4. Aanwezigheid van leptomeningeale ziekte.
5. Geen MRI-beeldvorming kunnen ondergaan (hetzij vanwege omstandigheden zoals het niet plat kunnen liggen gedurende de scanduur, incompatibele medische apparaten die het risico lopen defect te raken, en vreemde metalen voorwerpen die een veiligheidsrisico vormen voor beeldvorming).
6. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

7. Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan toewijzing of minder dan 4 weken na eerdere immunomodulerende antilichamen (exclusief anti-PD1/PD-L1) antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie, huiduitslag en/of alopecia komen mogelijk in aanmerking.

   Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

8. Eerder CZS-radiotherapie heeft gekregen binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben.
9. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

10. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdentherapie (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
13. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat chronische systemische steroïden of immunosuppressiva vereist. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine-, insuline- of fysiologische corticosteroïd-substitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie met prednison < 10 mg of equivalent, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Proefpersonen met een schildklieraandoening of vitiligo zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
14. Heeft een gastro-intestinale aandoening, waaronder malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
15. Heeft een reeds bestaande Graad ≥3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
16. Ernstige niet-genezende of openspringende wond.
17. Heeft radiografisch bewijs van een grote invasie/infiltratie van bloedvaten. Er moet rekening worden gehouden met de mate van tumorinvasie/-infiltratie van grote bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen die gepaard gaan met krimp/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.
18. Heeft klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

19. Heeft binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

    Let op: Medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.

20. Heeft een verlenging van het QTc-interval (berekend met de formule van Fridericia) tot >480 msec.
21. Congestief hartfalen van de New York Heart Association van graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden.
22. Heeft urine-eiwit ≥2 g/24 uur. Opmerking: deelnemers met >1+ proteïnurie op de urinepeilstok ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
23. Bewijs van een bloedingsdiathese, risico op ernstige bloeding of klinisch significante coagulopathie.
24. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
25. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze, niet door straling geïnduceerde) pneumonitis die niet reageert op steroïden of heeft huidige pneumonitis. Patiënten worden ook uitgesloten als er ademhalingsproblemen zijn, waaronder actieve infectie, of als ze aanvullende zuurstof nodig hebben voor dagelijkse activiteiten.
26. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
27. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

28. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]-reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als een detecteerbaar kwalitatief HCV-RNA-niveau).

    Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

29. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
30. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
31. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
32. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen aanvaardbare anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de hele studie en gedurende ten minste 5 maanden na stopzetting van de studiemedicatie of die een positieve zwangerschapstest hebben bij screening of nulmeting, of die zwanger bent of borstvoeding geeft.