Ensayo de acetazolamida en hidrocefalia normotensiva (DRAIN)
Ensayo aleatorizado doble ciego de acetazolamida en hidrocefalia de presión normal
Falta un tratamiento farmacológico para los pacientes con hidrocefalia normotensiva (HNT). El objetivo es investigar si la acetazolamida administrada a pacientes con NPH mejora la función de la marcha y estudiar los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la reducción de los síntomas.
Los pacientes serán aleatorizados para recibir acetazolamida o placebo y la duración del tratamiento será desde el diagnóstico hasta el día de la cirugía de derivación. La dosis objetivo es de 500 mg/día. El diseño del estudio es un ensayo controlado aleatorio doble ciego y el plan es incluir 42-50 pacientes. El estudio es iniciado por el investigador sin patrocinio financiero de la industria.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes: el único tratamiento disponible para la hidrocefalia normotensiva (NPH) es la implantación de un sistema de derivación neuroquirúrgica que reduce los síntomas en dos de cada tres casos. Las complicaciones postoperatorias son comunes, causando reoperaciones en un 20-30% dentro de los primeros años después de la cirugía. Falta un tratamiento farmacológico.
En tres estudios previos, la acetazolamida, un inhibidor reversible de la enzima anhidrasa carbónica, se usó como tratamiento fuera de etiqueta. En el primero de estos estudios, 15 pacientes con NPH fueron tratados con dosis de 250-500 mg/día y 10 pacientes mejoraron (Aimard G et. al.). El segundo estudio fue un informe de caso de un paciente con NPH que mejoró después de recibir la dosis de 500 mg/día (Garcia-Gasco P et. Alabama.). El estudio más reciente utilizó dosis de 125-375 mg/día e incluyó 8 pacientes de los cuales 5 mejoraron. Además, el último estudio informó una reducción del edema periventricular que a menudo está presente en la sustancia blanca cerca de los ventrículos laterales en pacientes con NPH (Alperin N et. Alabama.). Estos tres estudios fueron abiertos, sin cegamiento ni grupo de control.
Diseño del estudio: El diseño del estudio es un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego. El estudio es iniciado por el investigador sin patrocinio financiero de la industria. El plan es incluir consecutivamente de 42 a 50 pacientes con NPH. Los pacientes serán aleatorizados para recibir acetazolamida o placebo y tomarán el fármaco del estudio desde el diagnóstico (línea de base) hasta el ingreso para la cirugía de derivación. El tiempo de espera para la cirugía de derivación en el centro del estudio es de aproximadamente 4 a 8 meses en este momento. La dosis se titulará a 250 mg x 2 durante 4-6 semanas. Se controlan dos visitas telefónicas con una enfermera del estudio y muestras de sangre de rutina durante la fase de titulación para descartar efectos secundarios.
Las evaluaciones de los síntomas clínicos y las muestras de sangre para biomarcadores sanguíneos se recolectan al inicio del estudio, después de 3 meses y cuando se suspende el fármaco del estudio. El líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar se recolecta al inicio y el LCR intraventricular se recolecta durante la cirugía de derivación. Todos los pacientes son investigados después de la cirugía de derivación, 3 meses después de la operación con evaluación de síntomas y muestras de sangre. Las muestras de sangre y LCR se almacenan en un biobanco.
En un subgrupo de 24-26 pacientes, se realiza una resonancia magnética del cerebro antes del inicio del fármaco del estudio y después de 3 meses. En este subgrupo también se recopilarán evaluaciones de síntomas y muestras de sangre para el análisis de biomarcadores plasmáticos en relación con las resonancias magnéticas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Uppsala, Suecia
- Department of Clinical Neurophysiology, Neurosurgery and Neurology, Uppsala University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de hidrocefalia normotensiva idiopática según guías internacionales
- Edad ≥ 50 años y ≤ 82 años
- Función cognitiva con miniexamen del estado mental > 20 puntos
- Imagen de resonancia magnética característica de hidrocefalia de presión normal, definida como ángulo calloso < 90 grados, convexidad alta apretada, fisuras de Silvio dilatadas y presencia de hiperintensidades de la sustancia blanca periventricular
- Formulario de consentimiento informado firmado
Criterio de exclusión:
- Criterios de exclusión para el examen de resonancia magnética
- Participación en otro ensayo médico
- Otra enfermedad que probablemente afecte los síntomas del paciente
- Usuario de silla de ruedas o incapaz de caminar sin apoyo
- Función renal reducida con GFR < 50
- Reducción de la función hepática (aumento del INR o de las concentraciones de alanina transaminasa en plasma)
- Insuficiencia cardiaca conocida
- Bajas concentraciones de electrolitos en plasma sanguíneo que, según el investigador, impide participar en el estudio
- Glaucoma de ángulo cerrado
- Alergia a la acetazolamida, sulfonamidas o derivados de sulfonamida
- Tratamiento con fenitoína, valproato, carbamazepina, litio, anticoagulantes orales, diuréticos tiazídicos o ácido acetilsalicílico > 100 mg/día
- Incapacidad para tragar cápsulas del mismo tamaño que los medicamentos en investigación (se evaluará utilizando cápsulas vacías cuando se solicite al paciente que participe en el estudio)
- Tiempo promedio de caminata para las tres pruebas de caminata < 11 segundos
- Tiempo promedio de caminata para las tres pruebas de caminata > 50 segundos
- Incapacidad para cumplir con el tratamiento del estudio de forma independiente y una falta simultánea de personas para ayudar al paciente a cumplir con el tratamiento durante el período del estudio.
- Mujer fértil sin anticoncepción altamente efectiva. Una mujer fértil se someterá a una prueba de embarazo antes de que sea posible su inclusión.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
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Placebo
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Comparador activo: Acetazolamida
Acetazolamida (activa)
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Dosis objetivo: 500 mg/día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio proporcional en la función de la marcha
Periodo de tiempo: Cambio desde la función de marcha inicial inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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La función de la marcha está determinada por una variable que se calcula como el tiempo medio y el número de pasos de tres pruebas de marcha diferentes: 10 metros caminando a la velocidad elegida por uno mismo, prueba cronometrada arriba y marcha (TUG) y 3 m caminando hacia atrás. Se documentan los dos intentos más rápidos de tres intentos para cada prueba. El tiempo medio y el número de pasos de los dos intentos más rápidos para las tres pruebas se calculan en una sola variable y la diferencia proporcional entre las visitas del estudio se utiliza como variable de resultado principal. |
Cambio desde la función de marcha inicial inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la escala de hidrocefalia normotensiva idiopática (iNPH)
Periodo de tiempo: Cambio desde la puntuación inicial de la escala iNPH inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Escala sueca de hidrocefalia de presión normal idiopática (iNPH) que es una combinación de subescalas para la marcha, el equilibrio, la cognición y la continencia.
El valor mínimo es 0 y el valor máximo es 100.
Los valores altos indican una mejor función.
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Cambio desde la puntuación inicial de la escala iNPH inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Cambio en el volumen de las hiperintensidades periventriculares
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Medido mediante resonancia magnética volumétrica
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Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Cambio en la perfusión sanguínea cerebral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Medido mediante marcaje de espín arterial pseudocontinuo (perfusión por resonancia magnética)
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Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Cambio en el flujo de LCR cuantificado en el acueducto cerebral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Medido mediante resonancia magnética de contraste de fase
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Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Cambio en el contenido de agua del parénquima
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Medido usando resonancia magnética sintética
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Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Cambio en el volumen de mielina cerebral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Medido usando resonancia magnética sintética
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Cambio desde el inicio a los 3 meses
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Cambios en los biomarcadores plasmáticos
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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El cambio en los niveles plasmáticos de proteína de cadena ligera de neurofilamento, tau total, amiloide beta-42, proteína ácida fibrilar glial se medirá utilizando Quanterix (SIMOA).
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Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Cambios en las proteínas plasmáticas y del LCR
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Los niveles semicuantificados de aproximadamente 200 proteínas se miden con un ensayo de extensión de proximidad (panel de neurología y panel de neuroexploración, Olink.com).
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Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Evaluación autoinformada de los síntomas por parte de los pacientes
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Los pacientes califican la marcha, la cognición, la continencia, el equilibrio, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida en un cuestionario que utiliza escalas de 4 niveles.
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Cambio desde el inicio inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Cambio en Euro-Calidad de Vida-5 dimensión-5L (EQ-5D-5L) sistema descriptivo
Periodo de tiempo: Cambio desde la puntuación inicial de EQ-5D-5L inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Medido usando EQ-5D-5L usando el sistema descriptivo.
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Cambio desde la puntuación inicial de EQ-5D-5L inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Cambio en Euro-Calidad de Vida-5 dimensión-5L (EQ-5D-5L) EVA
Periodo de tiempo: Cambio desde la puntuación inicial de EQ-5D-5L inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Medido utilizando la escala analógica visual (VAS) en EQ-5D-5L.
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Cambio desde la puntuación inicial de EQ-5D-5L inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Cambio en los biomarcadores del LCR
Periodo de tiempo: Cambio desde el valor inicial inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Los niveles en el LCR de proteína de cadena ligera de neurofilamentos, tau total, beta-amiloide 42 y proteína ácida fibrilar glial se medirán utilizando Quanterix (SIMOA).
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Cambio desde el valor inicial inmediatamente después de la intervención (en el momento de la cirugía de derivación)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Johan Virhammar, MD, PhD, Department of Neuroscience, Uppsala University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Alperin N, Oliu CJ, Bagci AM, Lee SH, Kovanlikaya I, Adams D, Katzen H, Ivkovic M, Heier L, Relkin N. Low-dose acetazolamide reverses periventricular white matter hyperintensities in iNPH. Neurology. 2014 Apr 15;82(15):1347-51. doi: 10.1212/WNL.0000000000000313. Epub 2014 Mar 14.
- Hellstrom P, Klinge P, Tans J, Wikkelso C. A new scale for assessment of severity and outcome in iNPH. Acta Neurol Scand. 2012 Oct;126(4):229-37. doi: 10.1111/j.1600-0404.2012.01677.x. Epub 2012 May 16.
- Aimard G, Vighetto A, Gabet JY, Bret P, Henry E. [Acetazolamide: an alternative to shunting in normal pressure hydrocephalus? Preliminary results]. Rev Neurol (Paris). 1990;146(6-7):437-9. French.
- Relkin N, Marmarou A, Klinge P, Bergsneider M, Black PM. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Sep;57(3 Suppl):S4-16; discussion ii-v. doi: 10.1227/01.neu.0000168185.29659.c5.
- Garcia-Gasco P, Salame Gamarra F, Tenllado Doblas P, Chazarra Talens C. [Complete resolution of chronic hydrocephalus of adult with acetazolamide]. Med Clin (Barc). 2005 Apr 9;124(13):516-7. doi: 10.1157/13073568. No abstract available. Spanish.
- Adams RD, Fisher CM, Hakim S, Ojemann RG, Sweet WH. SYMPTOMATIC OCCULT HYDROCEPHALUS WITH "NORMAL" CEREBROSPINAL-FLUID PRESSURE. A TREATABLE SYNDROME. N Engl J Med. 1965 Jul 15;273:117-26. doi: 10.1056/NEJM196507152730301. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NPH-01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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