Sildenafil oral para la capacidad de ejercicio, la disnea y la función cardiopulmonar en la EPOC

La EPOC es una afección caracterizada por la obstrucción de las vías respiratorias y actualmente es la cuarta causa principal de muerte en Canadá. Los pacientes con EPOC experimentan disnea de esfuerzo significativa, que se ha demostrado que reduce la calidad de vida y la actividad física, y aumenta el riesgo de mortalidad. Muchos trabajos han examinado los mecanismos de la disnea en la EPOC moderada y grave, pero los mecanismos de la disnea en pacientes con EPOC leve, en quienes los síntomas suelen ser desproporcionados con respecto al grado de obstrucción de las vías respiratorias, no se comprenden bien. Los pacientes con EPOC leve muestran una respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio, determinada por la respuesta ventilatoria a la producción de dióxido de carbono (V̇E/V̇CO2), que es un factor clave que contribuye a la disnea y predice la mortalidad. Trabajos recientes sugieren que el aumento de V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio en la EPOC leve es secundario al aumento del espacio muerto (es decir, ventilación sin perfusión) y/o ventilación/perfusión (V̇ A/Q) desigualdad (es decir, mala correspondencia entre la ventilación y la perfusión). Los investigadores han propuesto que el aumento del espacio muerto o la desigualdad V̇A/Q es secundaria a la disfunción vascular pulmonar y la hipoperfusión de los capilares pulmonares. Recientemente, hemos demostrado que el iNO reduce la disnea y la V̇E/V̇CO2 y mejora la capacidad de ejercicio en la EPOC leve, lo que sugiere que la disfunción vascular pulmonar contribuye de manera importante a la intolerancia al ejercicio en la EPOC leve. Es importante destacar que este trabajo demostró que las vías de vasodilatación mediadas por NO pulmonar están intactas y son un objetivo viable para mejorar la tolerancia al ejercicio en la EPOC leve. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el sildenafilo, que potencia los mecanismos intrínsecos de vasodilatación mediados por el NO, mejorará la tolerancia al ejercicio en la EPOC leve.

En comparación con los controles libres de enfermedad, los pacientes con EPOC leve tienen una capacidad de difusión y una respuesta del volumen de sangre capilar pulmonar reducidas al ejercicio. En la posición supina, que minimiza la heterogeneidad del flujo a través de la eliminación del gradiente de presión coronal inducido por la gravedad, la capacidad de difusión y las respuestas del volumen de sangre capilar pulmonar al ejercicio no se corrigieron. La implicación de este hallazgo es que, incluso en la EPOC leve, existe un grado de destrucción vascular permanente, además de disfunción vascular pulmonar reversible. Actualmente se desconoce cuándo o si en el continuo de gravedad de la EPOC hay una transición de una disfunción vascular pulmonar tratable a una destrucción vascular pulmonar irreversible.

Sildenafil se probó previamente en la EPOC de moderada a grave con un éxito mixto. Blanco et al. probó el efecto de sildenafil (dosis de 20 o 40 mg) sobre la hemodinámica y el intercambio de gases en una muestra de pacientes con EPOC moderada a grave. El ochenta y cinco por ciento de la muestra tenía hipertensión pulmonar definida como una presión arterial pulmonar media > 20 mmHg. Sildenafil redujo significativamente la presión de la arteria pulmonar en reposo y durante el ejercicio (-6 y -11 mmHg respectivamente) y mejoró la desigualdad VA/Q. Rietema et al. no encontró ningún beneficio de sildenafilo (3x50 mg diarios durante 3 meses) sobre el volumen sistólico (supino, reposo/ejercicio) o la capacidad de ejercicio en la EPOC de moderada a grave. En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, el sildenafil (3x20 mg diarios, 3 meses) no mejoró los resultados de la rehabilitación pulmonar, incluido el tiempo de resistencia en bicicleta, la distancia de caminata de 6 minutos o la calidad de vida. No se sabe por qué la prometedora reducción de la presión de la arteria pulmonar y la mejora de la coincidencia de V̇A/Q no se tradujeron en un aumento del volumen sistólico o la capacidad de ejercicio con dosis crónicas de sildenafilo. Los resultados pueden explicarse parcialmente por la posición del cuerpo en decúbito supino durante la medición del volumen sistólico y el estado de enfermedad generalmente tardío de los pacientes con EPOC. La disfunción vascular pulmonar observada en etapas tempranas de la progresión de la enfermedad puede convertirse en cambios estructurales vasculares/pulmonares irrevocables, para los cuales el ONi o el sildenafilo tienen una utilidad limitada. En consecuencia, un objetivo secundario del presente estudio es comprender mejor la progresión vascular patológica en la EPOC para identificar la ventana terapéutica para la intervención vascular pulmonar. Presumimos que el sildenafilo tendrá un mayor beneficio cardiopulmonar (mayor capacidad de difusión en reposo y durante el ejercicio, mayor disminución de la presión arterial pulmonar) en la EPOC leve temprana en comparación con la EPOC moderada-grave, lo que indica una disfunción vascular en la transición a la destrucción vascular en la EPOC leve. en estados patológicos posteriores.

Objetivos del ensayo

1. Examinar el efecto del sildenafilo oral agudo sobre el consumo máximo de oxígeno (VO2 pico) durante el ejercicio en el continuo de la EPOC
2. Examinar si el sildenafilo oral agudo mejora la disnea de esfuerzo en la EPOC.
3. Examinar los efectos y mecanismos cardiopulmonares del sildenafilo oral.

Diseño de prueba

Puntos finales primarios del estudio/puntos finales secundarios Los puntos finales primarios del estudio para el estudio propuesto son:

1. Capacidad de ejercicio determinada por el consumo máximo de oxígeno (pico de VO2).

   Los criterios de valoración secundarios del estudio propuesto son:

2. Disnea durante el ejercicio (escala de Borg modificada, 1-10)
3. Función pulmonar durante el ejercicio (V̇ E/V̇CO2, volumen de sangre capilar pulmonar, capacidad de difusión)
4. Gasto cardíaco determinado por cardiografía de impedancia.
5. Presión de la arteria pulmonar (estimada a partir de ecocardiografía de reposo/estrés).

Diseño del estudio

Diseño cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Tratamiento: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: Píldora de placebo de grado médico

Se completarán siete sesiones en un período de 8 semanas en el siguiente orden:

Visita 1) Inscripción y familiarización del participante, historial médico, prueba de evaluación de la EPOC (CAT), escala de disnea del Consejo de Investigación Médica modificada (mMRC), prueba de función pulmonar estándar (PFT, incluido el control del broncodilatador) y una prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) por etapas hasta la máxima con electrocardiografía (ECG), oximetría de pulso y presión arterial intermitente y calificación del esfuerzo percibido (RPE, fatiga de piernas y disnea, escala de Borg modificada). Se recolectará una pequeña muestra de sangre mediante un pinchazo en el dedo para medir la hemoglobina (para corregir la DLCO). Se recolectará una muestra de sangre venosa adicional para el análisis de biomarcadores sanguíneos para caracterizar a los participantes, incluido el análisis sérico de interleucina 6, proteína c reactiva y factor de necrosis tumoral alfa.

Visitas 2 y 3) A los participantes se les administrará placebo/sildenafil por vía oral (ordenados al azar), esperarán 30 minutos y luego comenzarán la prueba. Los participantes se someterán a un CPET escalonado a máximo (análisis de intercambio de gases, frecuencia cardíaca, gasto cardíaco medido por cardiografía de impedancia, presión arterial, RPE, saturación de oxígeno arterial).

Visitas 4 y 5) A los participantes se les administrará placebo/sildenafilo por vía oral (ordenados al azar), esperarán 30 minutos y luego comenzarán la prueba. Las pruebas comenzarán con la medición de la capacidad de difusión en reposo, el volumen de sangre capilar pulmonar (Vc) y la capacidad de difusión de la membrana (Dm) utilizando la técnica de oxígeno inspirado fraccional múltiple (FIO2)-DLCO. Luego, los participantes pedalearán a 40 W y al 50 % de la tasa de trabajo máxima según lo determinado en la Visita 1, las mediciones se repetirán durante el ejercicio de estado estable. La frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno y la carboxihemoglobina se controlarán en todo momento. Se recolectará una pequeña muestra de sangre mediante un pinchazo en el dedo después de cada etapa (reposo, 40 W, 50 % de la tasa máxima de trabajo) para medir la hemoglobina y corregir los valores de DLCO.

Visita 6) Los participantes se someterán a un control no aleatorizado y luego a un ecocardiograma de esfuerzo con sildenafil en reposo y manual. La ecocardiografía se utilizará para estimar los volúmenes cardíacos, la función y la presión sistólica de la arteria pulmonar en reposo y durante el esfuerzo de prensión manual. La ecocardiografía isométrica de estrés manual se utilizó anteriormente en poblaciones sanas y clínicas para evocar un estrés cardíaco marcado sin hiperpnea, un factor importante que compromete la calidad de la imagen, particularmente en la EPOC debido a la hiperinsuflación dinámica.

Visita 7) A los participantes se les realizará una tomografía computarizada de tórax para caracterizar la estructura pulmonar y el enfisema.

Se prevé que la visita 1 dure aproximadamente 2 horas. Se prevé que las visitas 2 y 3 duren aproximadamente 1,5 horas. Se prevé que las visitas 4 y 5 tomen 2 horas. Se prevé que la visita 6 tome 2 horas. Se prevé que la visita 7 tome 1 hora. La duración total prevista del estudio es de ~12 horas.

Análisis de los datos

Se utilizará un modelo de efectos mixtos para evaluar el cambio en el VO2máx con sildenafilo. Se utilizará un ANOVA bidireccional de medidas repetidas para probar una diferencia en la respuesta del VO2máx en la EPOC leve en comparación con los controles sin EPOC. Se utilizará ANOVA bidireccional de medidas repetidas para evaluar los cambios en la disnea, el gasto cardíaco, la ventilación, la eficiencia ventilatoria (V̇E/V̇CO2), la capacidad de difusión y el volumen de sangre capilar durante el ejercicio. Se explorará la variación en los cambios del VO2máx utilizando el análisis de moderación y regresión de Pearson de los factores cardíacos derivados del eco y la función pulmonar/intercambio de gases. Se utilizará un ANOVA de medidas repetidas de tres vías para evaluar las diferencias en la respuesta del volumen de sangre capilar pulmonar al sildenafil entre la EPOC leve y moderada.