Orale sildenafil voor inspanningscapaciteit, dyspnoe en cardiopulmonale functie bij COPD

COPD is een aandoening die wordt gekenmerkt door luchtwegobstructie en is momenteel de 4e belangrijkste doodsoorzaak in Canada. Patiënten met COPD ervaren aanzienlijke inspanningsdyspneu, waarvan is aangetoond dat het de kwaliteit van leven en fysieke activiteit vermindert en het risico op overlijden verhoogt. Veel werk heeft de mechanismen voor kortademigheid bij matige en ernstige COPD onderzocht, maar de mechanismen voor kortademigheid bij patiënten met milde COPD, bij wie de symptomen vaak niet in verhouding staan ​​tot de mate van luchtwegobstructie, worden niet goed begrepen. Milde COPD-patiënten vertonen een overdreven ventilatoire respons op inspanning, bepaald door de ventilatoire respons op kooldioxideproductie (V̇E/V̇CO2), die een belangrijke bijdrage levert aan kortademigheid en voorspellend is voor mortaliteit. Recent werk suggereert dat de verhoogde V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning bij milde COPD secundair is aan toegenomen dode ruimte (d.w.z. ventilatie zonder perfusie) en/of ventilatie/perfusie (V̇ A/Q) ongelijkheid (d.w.z. slechte afstemming van ventilatie op perfusie). Onderzoekers hebben voorgesteld dat de toegenomen dode ruimte of V̇A/Q-ongelijkheid secundair is aan pulmonale vasculaire disfunctie en hypoperfusie van de longcapillairen. Onlangs hebben we aangetoond dat iNO kortademigheid en V̇E/V̇CO2 vermindert en de inspanningscapaciteit verbetert bij milde COPD, wat suggereert dat pulmonale vasculaire disfunctie een belangrijke bijdrage levert aan inspanningsintolerantie bij milde COPD. Belangrijk is dat dit werk aantoonde dat pulmonale NO-gemedieerde vasodilatatieroutes intact zijn en een levensvatbaar doelwit zijn voor het verbeteren van inspanningstolerantie bij milde COPD. Daarom veronderstellen we dat sildenafil, dat intrinsieke NO-gemedieerde vasodilatatiemechanismen versterkt, de inspanningstolerantie bij milde COPD zal verbeteren.

In vergelijking met ziektevrije controles hebben milde COPD-patiënten een afgestompte diffusiecapaciteit en pulmonale capillaire bloedvolumerespons op inspanning. In rugligging, die heterogeniteit van de stroming minimaliseert door verwijdering van de coronale zwaartekracht-geïnduceerde drukgradiënt, werden de diffusiecapaciteit en pulmonale capillaire bloedvolumeresponsen op inspanning niet gecorrigeerd. De implicatie van deze bevinding is dat er zelfs milde COPD een zekere mate van permanente vasculaire vernietiging is, naast reversibele pulmonale vasculaire disfunctie. Het is momenteel niet bekend wanneer en of er in het COPD-ernstcontinuüm een ​​overgang is van behandelbare pulmonale vasculaire disfunctie naar onomkeerbare pulmonale vasculaire vernietiging.

Sildenafil is eerder met wisselend succes getest bij matige tot ernstige COPD. Blanco et al. testte het effect van sildenafil (dosis van 20 of 40 mg) op hemodynamica en gasuitwisseling in een steekproef van patiënten met matige tot ernstige COPD. Vijfentachtig procent van het monster had pulmonale hypertensie gedefinieerd als gemiddelde longslagaderdruk> 20 mmHg. Sildenafil verlaagde significant de pulmonale arteriële druk in rust en tijdens inspanning (respectievelijk -6 en -11 mmHg) en verbeterde de VA/Q-ongelijkheid. Rietema et al. vonden geen voordeel van sildenafil (3 x 50 mg per dag gedurende 3 maanden) op het slagvolume (liglig, rust/inspanning) of inspanningsvermogen bij matige tot ernstige COPD. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie verbeterde sildenafil (3 x 20 mg per dag, 3 maanden) de uitkomsten van longrevalidatie niet, waaronder de duur van de cyclus, de loopafstand van 6 minuten of de kwaliteit van leven. Het is niet bekend waarom de veelbelovende verlaging van de pulmonale arteriële druk en verbeterde V̇A/Q-matching zich bij chronische sildenafildosering niet vertaalde in een groter slagvolume of inspanningscapaciteit. De resultaten kunnen gedeeltelijk worden verklaard door lichaamsligging in rugligging tijdens het meten van het slagvolume en de over het algemeen late ziektetoestand van COPD-patiënten. Pulmonale vasculaire disfunctie die vroeg in de ziekteprogressie wordt waargenomen, kan overgaan in onherroepelijke vasculaire/pulmonaire structurele veranderingen, waarvoor iNO of sildenafil een beperkt nut hebben. Dienovereenkomstig is een secundair doel van de huidige studie om inzicht te krijgen in pathologische vasculaire progressie bij COPD om het therapeutische venster voor pulmonale vasculaire interventie te identificeren. We veronderstellen dat sildenafil een groter cardiopulmonaal voordeel zal hebben (verhoogde diffusiecapaciteit in rust en tijdens inspanning, grotere afname van de pulmonale arteriële druk) bij vroege, milde COPD in vergelijking met matig-ernstige COPD, indicatief voor vasculaire disfunctie bij milde COPD die overgaat in vasculaire vernietiging in latere ziektetoestanden.

Proefdoelstellingen

1. Om het effect te onderzoeken van acuut oraal sildenafil op het maximale zuurstofverbruik (piek V̇O2) tijdens inspanning in het continuüm van COPD
2. Om te onderzoeken of acuut oraal sildenafil inspanningsdyspnoe bij COPD verbetert.
3. Om de cardiopulmonale effecten en mechanismen van orale sildenafil te onderzoeken.

Proef ontwerp

Primaire onderzoekseindpunten/secundaire eindpunten Primaire onderzoekseindpunten voor de voorgestelde studie zijn:

1. Inspanningscapaciteit zoals bepaald door maximaal zuurstofverbruik (piek V̇O2).

   Secundaire onderzoekseindpunten voor de voorgestelde studie zijn:

2. Dyspnoe tijdens inspanning (aangepaste Borg-schaal, 1-10)
3. Longfunctie tijdens inspanning (V̇ E/V̇CO2, pulmonair capillair bloedvolume, diffusiecapaciteit)
4. Cardiale output zoals bepaald door impedantiecardiografie.
5. Pulmonale arteriële druk (geschat op basis van rust/stress-echocardiografie).

Ontwerp ontwerpen

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-over design

Behandeling: Sildenafil (oraal), 25 mg; Placebo: placebopil van medische kwaliteit

Binnen een periode van 8 weken worden zeven sessies afgerond in de volgende volgorde:

Bezoek 1) Inschrijving en vertrouwdmaking van de deelnemer, medische geschiedenis, COPD-beoordelingstest (CAT), gemodificeerde Medical Research Council (mMRC) dyspnoeschaal, standaard longfunctietest (PFT, inclusief bronchusverwijdende controle) en een gefaseerde tot maximale cardiopulmonale inspanningstest (CPET) met elektrocardiografie (ECG), pulsoximetrie en intermitterende bloeddruk en beoordeling van waargenomen inspanning (RPE, beenvermoeidheid en kortademigheid, gemodificeerde Borg-schaal). Er wordt een klein bloedmonster afgenomen via een vingerprik om hemoglobine te meten (om DLCO te corrigeren). Een extra veneus bloedmonster zal worden verzameld voor analyse van bloedbiomarkers om deelnemers te karakteriseren, waaronder serumanalyse van interleukine 6, c-reactief proteïne en tumornecrosefactor-alfa.

Bezoeken 2 en 3) Deelnemers krijgen oraal placebo/sildenafil toegediend (willekeurig besteld), wachten 30 minuten en beginnen dan met testen. Deelnemers ondergaan een gefaseerde tot maximale CPET (gasuitwisselingsanalyse, hartslag, hartminuutvolume gemeten door impedantiecardiografie, bloeddruk, RPE, arteriële zuurstofverzadiging).

Bezoeken 4 en 5) Deelnemers krijgen oraal placebo/sildenafil toegediend (willekeurig besteld), wachten 30 minuten en beginnen dan met testen. Het testen begint met het meten van de diffusiecapaciteit in rust, het pulmonale capillaire bloedvolume (Vc) en de membraandiffusiecapaciteit (Dm) met behulp van de meervoudige fractionele ingeademde zuurstof (FIO2)-DLCO-techniek. De deelnemers fietsen dan met 40 W en 50% van hun maximale werktempo, zoals bepaald op basis van bezoek 1. De metingen worden herhaald tijdens de training in stabiele toestand. Hartslag, zuurstofverzadiging en carboxyhemoglobine worden de hele tijd gecontroleerd. Na elke fase (rust, 40 W, 50% van de piekbelasting) wordt via een vingerprik een klein bloedmonster afgenomen om hemoglobine te meten om de DLCO-waarden te corrigeren.

Bezoek 6) Deelnemers ondergaan niet-gerandomiseerde controle en vervolgens sildenafil-rust- en handgreep-echocardiografie. Echocardiografie zal worden gebruikt om cardiale volumes, functie en systolische druk in de longslagader in rust en tijdens handgreepstress te schatten. Isometrische handgreep-echocardiografie werd eerder gebruikt bij gezonde en klinische populaties om duidelijke cardiale stress op te wekken zonder hyperpnoe - een belangrijke factor die de beeldkwaliteit aantast, met name bij COPD als gevolg van dynamische hyperinflatie.

Bezoek 7) Deelnemers ondergaan computertomografie op de borst om de longstructuur en emfyseem te karakteriseren.

Bezoek 1 duurt naar verwachting ongeveer 2 uur. Bezoeken 2 en 3 zullen naar verwachting ongeveer 1,5 uur in beslag nemen. Bezoeken 4 en 5 duren naar verwachting 2 uur. Bezoek 6 duurt naar verwachting 2 uur. Bezoek 7 duurt naar verwachting 1 uur. De verwachte totale studieduur is ~12 uur.

Gegevensanalyse

Een mixed-effects-model zal worden gebruikt om de verandering in V̇O2peak met sildenafil te evalueren. Een ANOVA met herhaalde metingen in twee richtingen zal worden gebruikt om te testen op een verschil in VO2peak-respons bij milde COPD in vergelijking met COPD-vrije controles. Tweerichtings herhaalde metingen ANOVA zal worden gebruikt om veranderingen in dyspnoe, hartminuutvolume, ventilatie, ventilatie-efficiëntie (V̇E/V̇CO2), diffusiecapaciteit en capillair bloedvolume tijdens inspanning te evalueren. Variantie in V̇O2peak-veranderingen zal worden onderzocht met behulp van Pearson's regressie- en moderatieanalyse van echo-afgeleide cardiale factoren en longfunctie/gasuitwisseling. Er zal een ANOVA met drievoudige herhaalde metingen worden gebruikt om te testen op verschillen in pulmonale capillaire bloedvolumerespons op sildenafil tussen milde en matige COPD.