Силденафил для перорального применения при физической нагрузке, одышке и сердечно-легочной функции при ХОБЛ

ХОБЛ представляет собой состояние, характеризующееся обструкцией дыхательных путей, и в настоящее время является четвертой по значимости причиной смерти в Канаде. Пациенты с ХОБЛ испытывают выраженную одышку при физической нагрузке, которая, как было показано, снижает качество жизни и физическую активность, а также увеличивает риск смертности. Много работ посвящено изучению механизмов одышки при ХОБЛ средней и тяжелой степени, но механизмы одышки у пациентов с легкой формой ХОБЛ, у которых симптомы часто непропорциональны степени обструкции дыхательных путей, изучены недостаточно. У пациентов с легкой формой ХОБЛ наблюдается преувеличенная вентиляционная реакция на физическую нагрузку, определяемая вентиляционной реакцией на выработку углекислого газа (V̇E/V̇CO2), которая является ключевым фактором одышки и является предиктором смертности. Недавняя работа предполагает, что увеличение V̇E/V̇CO2 во время упражнений при легкой форме ХОБЛ является вторичным по отношению к увеличению мертвого пространства (т. вентиляция без перфузии) и/или неравенство вентиляции/перфузии (V̇ A/Q) (т.е. плохое соответствие вентиляции и перфузии). Исследователи предположили, что увеличенное мертвое пространство или неравенство V̇A/Q является вторичным по отношению к дисфункции легочных сосудов и гипоперфузии легочных капилляров. Недавно мы показали, что iNO уменьшает одышку и V̇E/V̇CO2, а также улучшает толерантность к физической нагрузке при легкой ХОБЛ, предполагая, что дисфункция легочных сосудов является важным фактором непереносимости физической нагрузки при легкой ХОБЛ. Важно отметить, что эта работа продемонстрировала, что легочные пути вазодилатации, опосредованные NO, не повреждены и являются жизнеспособной мишенью для улучшения толерантности к физической нагрузке при легкой форме ХОБЛ. Таким образом, мы предполагаем, что силденафил, который потенцирует внутренние NO-опосредованные механизмы вазодилатации, улучшит толерантность к физической нагрузке при ХОБЛ легкой степени тяжести.

По сравнению с контрольной группой без признаков заболевания, пациенты с легкой формой ХОБЛ имеют притупленную диффузионную способность и реакцию объема легочной капиллярной крови на физическую нагрузку. В положении лежа на спине, которое сводит к минимуму неоднородность кровотока за счет устранения коронарного гравитационного градиента давления, диффузионная способность и объем легочной капиллярной крови в ответ на нагрузку не корректировались. Смысл этого вывода состоит в том, что даже при легкой степени ХОБЛ существует необратимая сосудистая деструкция в дополнение к обратимой дисфункции легочных сосудов. В настоящее время неизвестно, когда и если в континууме тяжести ХОБЛ происходит переход от излечимой дисфункции легочных сосудов к необратимому разрушению легочных сосудов.

Ранее силденафил был испытан при ХОБЛ средней и тяжелой степени с переменным успехом. Бланко и др. исследовали влияние силденафила (доза 20 или 40 мг) на гемодинамику и газообмен у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени. Восемьдесят пять процентов выборки имели легочную гипертензию, определяемую как среднее давление в легочной артерии >20 мм рт.ст. Силденафил значительно снижал давление в легочной артерии в покое и при физической нагрузке (-6 и -11 мм рт. ст. соответственно) и улучшал неравенство VA/Q. Ритема и др. не обнаружили влияния силденафила (3 раза по 50 мг в день в течение 3 месяцев) на ударный объем (лежа на спине, отдых/упражнения) или толерантность к физической нагрузке при ХОБЛ средней и тяжелой степени. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании силденафил (3 раза по 20 мг в день, 3 месяца) не улучшал результаты легочной реабилитации, включая время выносливости на велосипеде, дистанцию ​​ходьбы за 6 минут или качество жизни. Неизвестно, почему многообещающее снижение давления в легочной артерии и улучшение соотношения VA/Q не привели к увеличению ударного объема или переносимости физической нагрузки при длительном применении силденафила. Результаты могут быть частично объяснены положением тела на спине во время измерения ударного объема и, как правило, поздним течением болезни у пациентов с ХОБЛ. Дисфункция легочных сосудов, наблюдаемая на ранних стадиях прогрессирования заболевания, может переходить в необратимые сосудистые/легочные структурные изменения, для которых применение iNO или силденафила ограничено. Соответственно, вторичной целью настоящего исследования является понимание патологического прогрессирования сосудов при ХОБЛ для определения терапевтического окна для вмешательства на легочных сосудах. Мы предполагаем, что силденафил оказывает более выраженное сердечно-легочное действие (увеличение диффузионной способности в покое и во время физической нагрузки, большее снижение давления в легочной артерии) при ранней легкой ХОБЛ по сравнению с умеренно-тяжелой ХОБЛ, что свидетельствует о сосудистой дисфункции при легкой ХОБЛ, переходящей в сосудистую деструкцию. при более поздних болезненных состояниях.

Цели испытания

1. Изучить влияние однократного перорального приема силденафила на максимальное потребление кислорода (пик V̇O2) во время физических упражнений в континууме ХОБЛ.
2. Изучить, улучшает ли однократный пероральный прием силденафила одышку при физической нагрузке при ХОБЛ.
3. Изучить сердечно-легочные эффекты и механизмы перорального силденафила.

Пробный дизайн

Первичные конечные точки исследования/Вторичные конечные точки Первичными конечными точками предлагаемого исследования являются:

1. Толерантность к физической нагрузке определяется максимальным потреблением кислорода (пиковое значение V̇O2).

   Вторичные конечные точки исследования для предлагаемого исследования:

2. Одышка при физической нагрузке (модифицированная шкала Борга, 1-10)
3. Легочная функция во время физической нагрузки (V̇ E/V̇CO2, объем крови в легочных капиллярах, диффузионная способность)
4. Сердечный выброс определяется импедансной кардиографией.
5. Давление в легочной артерии (оценивается по эхокардиографии в покое/напряжении).

Дизайн исследования

Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый перекрестный дизайн

Лечение: Силденафил (перорально) 25 мг; Плацебо: таблетка плацебо медицинского класса.

Семь сеансов будут завершены в течение 8-недельного периода в следующем порядке:

Визит 1) Зачисление и ознакомление участников, история болезни, оценочный тест на ХОБЛ (CAT), модифицированная шкала одышки Совета медицинских исследований (mMRC), стандартный тест функции легких (PFT, включая контроль бронхолитиков) и тест на максимальную сердечно-легочную нагрузку (CPET) с электрокардиографией (ЭКГ), пульсоксиметрией и прерывистым артериальным давлением и оценкой воспринимаемой нагрузки (RPE, усталость ног и одышка, модифицированная шкала Борга). Небольшой образец крови будет взят из пальца для измерения гемоглобина (для коррекции DLCO). Будет взят дополнительный образец венозной крови для анализа биомаркеров крови, чтобы охарактеризовать участников, включая анализ сыворотки на интерлейкин 6, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли альфа.

Визиты 2 и 3) Участникам будет назначен пероральный прием плацебо/силденафила (в произвольном порядке), подождите 30 минут, а затем начнется тестирование. Участникам будет проведена поэтапная до максимальной CPET (анализ газообмена, частота сердечных сокращений, сердечный выброс, измеренный импедансной кардиографией, артериальное давление, RPE, насыщение артериальной крови кислородом).

Визиты 4 и 5) Участникам будет назначен пероральный прием плацебо/силденафила (в произвольном порядке), подождите 30 минут, а затем начните тестирование. Тестирование начнется с измерения диффузионной способности в покое, объема легочной капиллярной крови (Vc) и диффузионной способности мембраны (Dm) с использованием метода многократного фракционного вдыхания кислорода (FIO2)-DLCO. Затем участники будут работать на велосипеде при мощности 40 Вт и 50% пиковой рабочей скорости, определенной во время визита 1, измерения будут повторяться во время стационарных упражнений. Частота сердечных сокращений, насыщение кислородом и карбоксигемоглобин будут контролироваться на протяжении всего периода. После каждого этапа (отдых, 40 Вт, 50% от пиковой рабочей нагрузки) будет взят небольшой образец крови с помощью укола пальца для измерения гемоглобина и корректировки значений DLCO.

Визит 6) Участники пройдут нерандомизированный контроль, а затем силденафил в покое и стресс-эхокардиографию с захватом руки. Эхокардиография будет использоваться для оценки сердечных объемов, функции и систолического давления в легочной артерии в покое и при нагрузке на руку. Изометрическая стресс-эхокардиография с захватом руки ранее использовалась у здоровых и клинических пациентов, чтобы вызвать выраженный сердечный стресс без гиперпноэ, что является основным фактором, ухудшающим качество изображения, особенно при ХОБЛ из-за динамической гиперинфляции.

Визит 7) Участники пройдут компьютерную томографию грудной клетки, чтобы охарактеризовать структуру легких и эмфизему.

Ожидается, что визит 1 займет около 2 часов. Ожидается, что визиты 2 и 3 займут ~1,5 часа. Ожидается, что посещения 4 и 5 займут 2 часа. Ожидается, что посещение 6 займет 2 часа. Ожидается, что посещение 7 займет 1 час. Предполагаемая общая продолжительность исследования составляет ~ 12 часов.

Анализ данных

Модель смешанных эффектов будет использоваться для оценки изменения V̇O2peak при приеме силденафила. Двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями будет использоваться для проверки разницы в ответе VO2peak при легкой форме ХОБЛ по сравнению с контрольной группой без ХОБЛ. Двусторонние повторные измерения ANOVA будут использоваться для оценки изменений одышки, сердечного выброса, вентиляции, эффективности вентиляции (V̇E/V̇CO2), диффузионной способности и объема капиллярной крови во время физической нагрузки. Различия в изменениях V̇O2peak будут исследованы с использованием регрессионного анализа Пирсона и анализа умеренности кардиальных факторов, полученных эхом, и легочной функции/газообмена. Трехсторонний повторный анализ ANOVA будет использоваться для проверки различий в реакции объема легочной капиллярной крови на силденафил между легкой и умеренной ХОБЛ.