口服西地那非对 COPD 患者运动能力、呼吸困难和心肺功能的影响

COPD 是一种以气道阻塞为特征的疾病，目前是加拿大第四大死因。 COPD 患者会出现严重的劳力性呼吸困难，这已被证明会降低生活质量和身体活动，并增加死亡风险。 许多工作已经研究了中度和重度 COPD 患者呼吸困难的机制，但对轻度 COPD 患者呼吸困难的机制尚不清楚，其中症状通常与气道阻塞程度不成比例。 轻度 COPD 患者对运动表现出过度的通气反应，这取决于对二氧化碳产生的通气反应 (V̇E/V̇CO2)，这是呼吸困难的关键因素，可预测死亡率。 最近的研究表明，轻度 COPD 运动期间 V̇E/V̇CO2 的增加继发于死腔增加（即 无灌注通气）和/或通气/灌注 (V̇ A/Q) 不平等（即 通气与灌注匹配不佳）。 研究人员提出，死腔增加或 V̇A/Q 不平等继发于肺血管功能障碍和肺毛细血管灌注不足。 最近我们已经表明，iNO 可以减少呼吸困难和 V̇E/V̇CO2，并提高轻度 COPD 患者的运动能力，这表明肺血管功能障碍是导致轻度 COPD 患者运动不耐受的重要因素。 重要的是，这项工作表明肺部 NO 介导的血管舒张通路是完整的，并且是改善轻度 COPD 运动耐量的可行目标。 因此，我们假设西地那非增强内在 NO 介导的血管舒张机制，将改善轻度 COPD 的运动耐量。

与无病对照相比，轻度 COPD 患者的扩散能力和肺毛细血管血容量对运动的反应迟钝。 在仰卧位，通过去除冠状重力引起的压力梯度，最大限度地减少流动异质性，弥散能力和肺毛细血管血容量对运动的反应没有得到纠正。 这一发现的含义是，即使是轻度 COPD，除了可逆性肺血管功能障碍外，也存在一定程度的永久性血管破坏。 目前尚不清楚在 COPD 严重程度连续体中何时或是否存在从可治疗的肺血管功能障碍到不可逆的肺血管破坏的转变。

西地那非之前曾在中度至重度 COPD 中进行过测试，取得了不同程度的成功。 布兰科等。测试了西地那非（20 或 40 毫克剂量）对中度至重度 COPD 患者样本的血液动力学和气体交换的影响。 85% 的样本患有肺动脉高压，定义为平均肺动脉压 >20 mmHg。 西地那非显着降低了静息时和运动时的肺动脉压（分别为 -6 和 -11 mmHg），并改善了 VA/Q 不平等。 Rietema 等人。发现西地那非（每天 3x50mg，持续 3 个月）对中度至重度 COPD 患者的每搏输出量（仰卧、休息/运动）或运动能力没有益处。 在一项随机、安慰剂对照试验中，西地那非（每天 3x20 毫克，3 个月）没有改善肺康复结果，包括循环耐力时间、6 分钟步行距离或生活质量。 目前尚不清楚为什么长期服用西地那非后肺动脉压降低和 V̇A/Q 匹配改善并没有转化为每搏输出量增加或运动能力增加。 结果可能部分解释为测量每搏输出量时的仰卧体位，以及 COPD 患者通常处于晚期疾病状态。 在疾病进展早期观察到的肺血管功能障碍可能会转变为不可逆转的血管/肺结构变化，对此 iNO 或西地那非的作用有限。 因此，本研究的第二个目标是了解 COPD 中的病理性血管进展，以确定肺血管介入治疗的治疗窗口。 我们假设，与中重度 COPD 相比，西地那非在早期轻度 COPD 中具有更大的心肺益处（增加静息和运动期间的弥散能力，肺动脉压降低更大），这表明轻度 COPD 中的血管功能障碍正在过渡到血管破坏在后来的疾病状态。

试验目标

1. 检查急性口服西地那非对慢性阻塞性肺病连续体运动期间最大耗氧量（峰值 V̇O2）的影响
2. 检查急性口服西地那非是否能改善 COPD 患者的劳力性呼吸困难。
3. 研究口服西地那非的心肺作用和作用机制。

试验设计

主要研究终点/次要终点拟议研究的主要研究终点是：

1. 运动能力由最大耗氧量（峰值 V̇O2）决定。

   拟议研究的次要研究终点是：

2. 运动时呼吸困难（改良博格量表，1-10）
3. 运动时的肺功能（V̇E/V̇CO2、肺毛细血管血容量、弥散量）
4. 通过阻抗心电图确定的心输出量。
5. 肺动脉压（根据静息/负荷超声心动图估算）。

学习规划

随机、双盲、安慰剂对照交叉设计

治疗：西地那非（口服），25 毫克；安慰剂：医疗级安慰剂药丸

七节课将在 8 周内按以下顺序完成：

访问 1) 参与者登记和熟悉情况、病史、COPD 评估测试 (CAT)、改良医学研究委员会 (mMRC) 呼吸困难量表、标准肺功能测试（PFT，包括支气管扩张剂控制）和分阶段至最大心肺运动测试 (CPET)心电图 (ECG)、脉搏血氧仪、间歇性血压和自觉劳累等级（RPE、腿部疲劳和呼吸困难、改良 Borg 量表）。 将通过手指采血采集少量血样以测量血红蛋白（以校正 DLCO）。 将收集额外的静脉血样用于分析血液生物标志物以表征参与者，包括白细胞介素 6、c-反应蛋白和肿瘤坏死因子 α 的血清分析。

访问 2 和 3) 参与者将口服安慰剂/西地那非（随机订购），等待 30 分钟，然后开始测试。 参与者将接受分阶段至最大 CPET（气体交换分析、心率、通过阻抗心电图测量的心输出量、血压、RPE、动脉血氧饱和度）。

访问 4 和 5) 参与者将口服安慰剂/西地那非（随机订购），等待 30 分钟，然后开始测试。 测试将从使用多次吸入氧气分数 (FIO2)-DLCO 技术测量静息扩散能力、肺毛细血管血容量 (Vc) 和膜扩散能力 (Dm) 开始。 然后，参与者将以 40 W 和 50% 的峰值工作率（从访问 1 确定）循环，在稳态锻炼期间将重复测量。 将全程监测心率、氧饱和度和碳氧血红蛋白。 在每个阶段（休息、40W、峰值工作率的 50%）之后，将通过手指采血采集少量血样，以测量血红蛋白以校正 DLCO 值。

访问 6) 参与者将接受非随机控制，然后进行西地那非休息和手柄应力超声心动图检查。 超声心动图将用于估计静息时和握力时的心脏容积、功能和肺动脉收缩压。 等距手柄应力超声心动图以前用于健康和临床人群，以在没有呼吸过度的情况下引起明显的心脏压力——呼吸过度是影响图像质量的主要因素，特别是在动态过度充气导致的 COPD 中。

访问 7​​) 参与者将接受胸部计算机断层扫描以表征肺结构和肺气肿。

访问 1 预计需要约 2 小时。 访问 2 和 3 预计需要约 1.5 小时。 访问 4 和 5 预计需要 2 小时。 访问 6 预计需要 2 小时。 访问 7​​ 预计需要 1 小时。 预计总学习时间约为 12 小时。

数据分析

将使用混合效应模型来评估西地那非对 V̇O2peak 的影响。 双向重复测量 ANOVA 将用于测试轻度 COPD 与无 COPD 对照相比 VO2peak 响应的差异。 双向重复测量方差分析将用于评估运动期间呼吸困难、心输出量、通气量、通气效率（V̇E/V̇CO2）、扩散能力和毛细血管血容量的变化。 将使用 Pearson 的回声衍生心脏因素和肺功能/气体交换的回归和调节分析来探索 V̇O2peak 变化的方差。 三向重复测量 ANOVA 将用于测试轻度和中度 COPD 之间肺毛细血管血容量对西地那非反应的差异。